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近年來，免疫治療引領(lǐng)了腫瘤治療的新方向。由于療效確切、副作用低，多個免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法已經(jīng)獲批用于臨床。免疫治療不僅徹底顛覆了腫瘤治療的理念，而且有望在真正意義上根治腫瘤。然而在總體上，腫瘤免疫治療的有效率還比較低。

原因之一，就是目前還沒有找到精確的生物標(biāo)志物，用于篩選出潛在有效的人群和剔除可能無效、甚至?xí)霈F(xiàn)超進(jìn)展的患者。雖然程序性死亡分子配體-1（PD-L1）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）已經(jīng)在臨床上用于預(yù)測ICIs治療療效，但是它們都不盡完美。近年來，越來越多的研究聚焦于腸道微生物群，并且初步認(rèn)為它有望成為一個潛在的預(yù)測免疫治療療效的生物標(biāo)志物。

人體腸道微生物群大約重1000g，約有30個種屬，300～500多種，數(shù)量達(dá)到了1014個，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍。腸道微生物群是一個極其復(fù)雜的群體。人體腸道各部位不同，定殖的細(xì)菌數(shù)量和種類不同。腸道微生物群主要包括細(xì)菌群、真菌群、古細(xì)菌群、病毒群、原蟲等，其中數(shù)量最多的是細(xì)菌群。細(xì)菌群主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專性厭氧菌占99％以上。

近十年來，腸道微生物群的重要性逐漸被認(rèn)識到。腸道微生物群現(xiàn)在被認(rèn)為是人體器官，具有其獨(dú)特的功能；使用分子生物學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)，各菌群種類之間差異很大而宿主個體表現(xiàn)出相對穩(wěn)定性，故腸道微生物群又被認(rèn)為是人類的“第二基因組”。

綜合目前的研究結(jié)果，腸道微生物群的主要功能包括：維持腸道的正常結(jié)構(gòu)和生理功能；拮抗病原微生物的定殖、感染和刺激；影響機(jī)體的生理功能如新陳代謝、認(rèn)知功能、造血、炎癥和免疫等。這些功能相互關(guān)聯(lián)、互相促進(jìn)，從而維持機(jī)體的平衡。 

腸道有自己獨(dú)立的免疫系統(tǒng)，主要由上皮及固有層內(nèi)的免疫細(xì)胞和免疫分子、腸集合淋巴結(jié)（派伊氏結(jié)）和腸系膜相關(guān)淋巴結(jié)等組成。腸道微生物群與宿主互利共生的直接后果是，腸道微生物群可以確定宿主腸道的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)天然和適應(yīng)性免疫。

一方面，腸道共生菌能調(diào)節(jié)影響腸道黏膜免疫的形成與成熟，防止外源病原體的入侵。另一方面，病原體一旦入侵，腸道便立即啟動天然免疫和適應(yīng)性免疫機(jī)制予以對抗。 

所謂天然免疫，是機(jī)體對多種抗原物質(zhì)的生理性排斥反應(yīng)。天然免疫的一個典型特征即通過模式識別受體（PRRs）來識別潛在的病原菌和無害抗原。Toll樣受體（TLRs）屬于PRRs系統(tǒng)，能識別病原微生物上高度保守的結(jié)構(gòu)基序（MAMP）。

腸道正常細(xì)菌與病原菌一樣都表達(dá)MAMP，但基于免疫耐受的機(jī)制，不會像病原菌那樣激活免疫系統(tǒng)。而適應(yīng)性免疫是指出生后通過與抗原物質(zhì)接觸所產(chǎn)生的一系列防御功能。腸道微生物群失調(diào)誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫主要發(fā)生在腸道相關(guān)淋巴組織（如派伊氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)）等部位。腸道固有層的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、T細(xì)胞和B細(xì)胞也在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮了重要作用。

腸道微生物群對機(jī)體免疫的影響超出了腸道本身而影響了全身免疫系統(tǒng)。主要表現(xiàn)在兩個方面：（1）促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育。包括刺激杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白保障黏膜層完整，以及通過DC識別細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)腸道粘膜相關(guān)淋巴組織發(fā)育。（2）調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)。DC通過TLR識別腸道細(xì)菌，激活信號通路，產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)T細(xì)胞向不同亞群分化，實(shí)現(xiàn)細(xì)菌耐受與免疫的平衡。

除了細(xì)菌的直接調(diào)節(jié)作用外，細(xì)菌的代謝產(chǎn)物也可以從腸腔轉(zhuǎn)位到腸黏膜固有層中，影響宿主免疫相關(guān)基因的表達(dá)。這些產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸、膽汁酸、維生素、多胺、脂質(zhì)、組胺等。他們涉及到的腸道細(xì)菌各不相同，所產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用也各不相同。

腸道微生物群一旦出現(xiàn)失調(diào)，可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、便秘、腹瀉、結(jié)腸炎、過敏性疾病、風(fēng)濕性疾病、尿路感染、皮膚老化、痤瘡、骨質(zhì)疏松、慢性胃炎、肝硬化以及惡性腫瘤均與腸道微生物群失調(diào)有關(guān)。

腸道微生物群失調(diào)不僅參與了消化道腫瘤（如胃癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌等）的發(fā)生，也影響胃腸外癌癥（如淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌等）的發(fā)生和生長。

越來越多的研究表明，腸道微生物群參與了化療、放療和免疫治療等抗癌的過程。嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）等腸道共生菌在順鉑和奧鉑發(fā)揮抗癌作用的過程中起到了重要作用，而環(huán)磷酰胺的抗癌效果也依賴于腸道細(xì)菌【主要為屎腸球菌（Enterococcus hirae）和Barnesiella intestinihominis】。 

全身照射能清除體內(nèi)抑制性淋巴細(xì)胞，激活先天性免疫系統(tǒng)，增加穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子水平，促進(jìn)腸道菌群（主要為革蘭氏陰性菌）移位，升高血漿脂多糖水平，從而有效地提高抗腫瘤CD8 T細(xì)胞過繼性輸入的成功率；抑制性淋巴細(xì)胞清除強(qiáng)度愈大，CD8 T細(xì)胞產(chǎn)生的抗腫瘤效果也愈好。這種治療在50%~70%的黑色素瘤患者中能產(chǎn)生客觀的抗腫瘤效果。

除了過繼性T細(xì)胞治療外，腸道微生物群在CpG脫氧寡核糖核苷酸（CpG-ODN）聯(lián)合IL 10R抗體治療、ICIs（主要是CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體）治療等過程中亦發(fā)揮了重要的作用。 

CTLA-4抗體治療誘導(dǎo)的免疫活化依靠腸道黏膜損傷、菌群失調(diào)及特定的伯克氏菌目和擬桿菌目【多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）】移位，后者能誘導(dǎo) IL-12激活、DC增殖，激活糞桿菌特異性Th1細(xì)胞，共同營造一個有利于CTLA-4抗體刺激保護(hù)性抗腫瘤免疫應(yīng)答的理想免疫微環(huán)境。

雖然PD-L1抗體的抗腫瘤效應(yīng)并非嚴(yán)格依賴于腸道菌群，但是小鼠腸道菌群中的雙歧桿菌屬（Bibacterium spp.）【如短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）、長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）和青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）】可以激活CD11c DC，進(jìn)而提高抗腫瘤效果、抑制腫瘤生長，使PD-L1抗體治療發(fā)揮更好的腫瘤控制效果。

自2011年起，陸續(xù)有文章報道腸道微生物群具有免疫調(diào)節(jié)作用。2015年，Science在同一期雜志上發(fā)表了兩篇使用ICIs治療黑色素瘤的文章。分別來自法國和美國的兩個團(tuán)隊(duì)并無交集，但卻得出了類似的研究結(jié)論：抗生素可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應(yīng)，給無菌或經(jīng)過抗生素治療的小鼠補(bǔ)充缺失的微生物可恢復(fù)藥物的抗癌效應(yīng)；含有特定微生物群【如擬桿菌（Bacteroides）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）等】的患者接受免疫治療療效較好。這是首次將腸道微生物群與ICIs療效聯(lián)系起來的兩項(xiàng)研究。

雖然這兩篇文章當(dāng)時引起了大家的廣泛關(guān)注，但也有很多人表示這畢竟是動物實(shí)驗(yàn)，不足以說明腸道微生物群與免疫治療之間的關(guān)系。

2018年，Science在新年第一期雜志上同時發(fā)表了三篇使用ICIs（主要是PD-1/PD-L1抗體）治療人類惡性腫瘤的文章。

在這三篇文章中，有兩篇仍然是前述兩個研究團(tuán)隊(duì)的工作，另一篇文章來自美國的另一個團(tuán)隊(duì)。三篇文章雖然涉及的人種、瘤種和ICIs各有不同，但研究方法和研究結(jié)論確有類似之處。 首先，抗生素會對免疫治療療效產(chǎn)生影響。Routy等對接受過PD-1/PD-L1抑制劑二線或以上治療的249例患者（包括NSCLC、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌等）等進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)因各種原因在近期服用過抗生素的69例患者在接受ICIs治療之后，PFS和OS明顯縮短；在總體人群中，未接受和接受抗生素治療的患者mOS分別為20.6個月和11.5個月（P<0.001）；在NSCLC中，兩類患者mOS分別為15.3個月和8.3個月（P=0.001）。 

第二，含有特定腸道微生物群的患者接受免疫治療療效好。Routy等對PD-1/PD-L1抑制劑治療反應(yīng)良好或沒有反應(yīng)的患者的腸道菌群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AKK菌（Akkermansia muciniphila）普遍存在于那些接受過ICIs治療之后達(dá)到緩解療效的患者體內(nèi)。Gopalakrishnan等以112例接受過抗PD-1免疫療法的晚期黑色素瘤患者為研究對象，分析了患者糞便中微生物的多樣性，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與PD-1抗體的療效有關(guān)；對PD-1抗體治療有反應(yīng)的30名患者與沒有反應(yīng)的13名患者的腸道菌群明顯不同，PFS獲益者體內(nèi)普遍存在Faecalibacterium和Clostridiales兩種細(xì)菌。

Matson等發(fā)現(xiàn)，相比于26名對免疫治療沒有反應(yīng)的黑色素瘤患者，包括長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）在內(nèi)的幾種特定細(xì)菌在16名對ICIs作出反應(yīng)的患者中更加豐富；定量患者體內(nèi)“好”菌群和“壞”菌群的比例顯示，“好”菌群/“壞”菌群>1.5與更好的免疫治療療效相關(guān)。 

此外，上述3個團(tuán)隊(duì)對腸道微生物群改善免疫治療療效的機(jī)制進(jìn)行了簡單的探討，包括：益生菌能增加腫瘤組織中IL-12依賴的CCR9 CXCR3 CD4 T細(xì)胞向瘤床的募集；增強(qiáng)DC功能和Th1反應(yīng)，進(jìn)而引起腫瘤組織及腸道CD8 T細(xì)胞增殖和活化；下調(diào)CD4 Treg細(xì)胞的數(shù)量等。 

與移植了對PD-1/PD-L1抑制劑治療沒有反應(yīng)的患者糞便的小鼠比較，將對免疫治療有反應(yīng)的患者的糞便（含有AKK菌）移植到?jīng)]有消化道細(xì)菌的無菌小鼠體內(nèi)，可以提高荷瘤小鼠對ICIs的反應(yīng)情況；對ICIs治療反應(yīng)不佳的小鼠可以通過喂養(yǎng)AKK菌轉(zhuǎn)化為應(yīng)答者。此外，富含長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens和Enterococcus faecium的糞便也可用于糞便移植。

既往的免疫治療管理比較關(guān)注治療療效和毒副反應(yīng)。隨著對腸道微生物群的認(rèn)識逐漸加深，它也將被納入免疫治療的全程管理中去。

第一，期望能發(fā)現(xiàn)一種細(xì)菌或者一個微生物組合，既能降低免疫治療毒性，也能促進(jìn)抗癌治療療效。具體策略包括：首先確定對免疫治療的有利微生物菌群，其次確定腸道微生物彈性、穩(wěn)定性以及它對生理、病理以及環(huán)境變化的響應(yīng)性，最后修改患者的微生物群。

第二，利用益生菌的代謝產(chǎn)物將“冷腫瘤”變“熱腫瘤”。即通過使用益生菌分泌的代謝物刺激白介素等炎癥因子釋放，激活T細(xì)胞，使一部分對免疫治療不敏感的腫瘤轉(zhuǎn)化成敏感腫瘤。  腸道微生物群在免疫治療中的作用正在逐步被大家所認(rèn)識。

但是，目前我們對它的了解不過冰山一角而已。至少有以下問題需要我們?nèi)ヌ接懀海?）腸道微生物群預(yù)測免疫治療療效與癌種、人種、藥物有關(guān)嗎？因?yàn)閮H有的數(shù)篇報道針對的癌種、人種、免疫治療藥物各不相同，發(fā)現(xiàn)的菌群也不完全一樣。（2）目前針對人類惡性腫瘤免疫治療得出的結(jié)論都來自回顧性研究，因此必須通過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能確認(rèn)其可信度并最終指導(dǎo)臨床實(shí)踐。（3）科學(xué)家們并沒有找到對癌癥患者的有益和潛在有害的腸道微生物群清單，并因此設(shè)計(jì)出相應(yīng)的藥物。（4）微生物群影響免疫系統(tǒng)對癌癥治療作出反應(yīng)的機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明。（5）免疫治療過程中抗生素的使用時機(jī)、劑量、療程尚不得而知。 

對腸道微生物群的研究無疑已經(jīng)給預(yù)測免疫治療療效又打開了一扇窗。不過，企圖只靠一個生物標(biāo)志物來預(yù)測ICIs療效是不現(xiàn)實(shí)的。如果將腸道微生物群組成與腫瘤基因組學(xué)、生殖細(xì)胞遺傳學(xué)整合到一個多參數(shù)模型中，有望實(shí)現(xiàn)對ICIs治療治療的精準(zhǔn)預(yù)測。

作者簡介：章必成

武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院腫瘤科副教授，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。首批武漢市中青年醫(yī)學(xué)骨干人才。兩次享受軍隊(duì)優(yōu)秀專業(yè)技術(shù)人才崗位津貼?，F(xiàn)任CSCO免疫治療專家委員會委員，南方腫瘤臨床研究協(xié)會青年委員會委員，湖北省臨床腫瘤學(xué)會免疫治療專家委員會主任委員，湖北省抗癌協(xié)會青年委員會副主任委員、淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員，《醫(yī)藥導(dǎo)報》常務(wù)編委等學(xué)術(shù)職務(wù)。