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國家衛(wèi)健委2018版《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》放化療相關部分
放射治療

放射治療通常是在明確腫瘤病理后,采用6-10MV直線加速器,常規(guī)分次,擇機進行,立體定向放療(SRT)不適用于腦膠質(zhì)瘤的初治。

1. 高級別腦膠質(zhì)瘤

手術是基礎治療,放/化療等是不可或缺的重要治療手段,高級別膠質(zhì)瘤術后放療可以取得顯著的生存獲益(1級證據(jù))。

(1)放療時機

高級別膠質(zhì)瘤生存時間與放療開始時間密切相關,術后早期放療能有效延長高級別膠質(zhì)瘤患者的生存期,強烈推薦術后盡早(手術后2-6周)開始放療(2級證據(jù))。

(2)放療技術

推薦采用三維適形(3D-CRT)或適形調(diào)強技術(IMRT),常規(guī)分次,適形放療技術可提高靶區(qū)劑量的覆蓋率、適形度及對正常組織保護,縮小不必要的照射體積,降低晚期并發(fā)癥發(fā)生率(2級證據(jù)),放療前圖像驗證(CBCT或EPID)是放療質(zhì)控不可缺少的環(huán)節(jié)。

(3)放療劑量

推薦放射治療照射總劑量為54-60 Gy,1.8-2.0 Gy/次,分割30-33次,每日1次,腫瘤體積較大和(或)位于重要功能區(qū)及WHO III級間變性膠質(zhì)瘤,可適當降低照射總劑量(1級證據(jù))。盡管3D-CRT或IMRT具有提高靶區(qū)適形度、減少正常組織受量,最大限度地縮小照射體積,能夠給予靶區(qū)更高的放療劑量,但提高劑量后的療效尚未得到證實,盲目提高照射總劑量或提高分次量,應十分慎重。

(4)靶區(qū)確定

高級別膠質(zhì)瘤放療靶區(qū)爭議至今,其焦點主要是最初的臨床靶區(qū)(CTV)是否需要包括瘤周的水腫區(qū),美國腫瘤放射治療協(xié)會(RTOG) 推薦 CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2 cm 區(qū)域,給予46 Gy,縮野后CTV2需在大體腫瘤靶區(qū)(GTV)外擴2 cm,劑量增至60 Gy。2018年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦MRI T1增強或 T2/FLAR異常信號為GTV,外擴1-2cm形成WHOIII級膠質(zhì)瘤的CTV,而外擴2-2.5cm形成GBM的CTV。CTV外擴3-5mm形成PTV;而T2/FLAR顯示的水腫區(qū)建議包括在一程的CTV1中(46 Gy/23 f),二程增量區(qū)(Boost:14 Gy/7 f)應僅僅包括殘余腫瘤或術后瘤腔外擴2.0 cm形成的CTV2。II期臨床試驗證實包或不包水腫區(qū)在腫瘤控制和生存期上無明顯差異,歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)推薦的 CTV 設定并不強調(diào)一定要包括所有瘤周水腫區(qū)。

靶區(qū)勾畫原則是在安全的前提下,盡可能保證腫瘤達到60 Gy的照射劑量,應參考術前、術后MRI,正確區(qū)分術后腫瘤殘存與術后改變,在臨床實踐中,醫(yī)師應根據(jù)靶區(qū)位置、體積、患者年齡、KPS評分等因素綜合考慮,靈活運用以上關于靶區(qū)設定的建議,平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關系。

(5)聯(lián)合放化療

放療和 TMZ 同步應用:

① GBM:強烈推薦成人初治者放療聯(lián)合TMZ(75mg/m2)同步化療,并隨后6個周期TMZ 輔助化療,在放療中和放療后應用TMZ,顯著延長患者生存期(1級證據(jù)),這一協(xié)同作用在MGMT啟動子區(qū)甲基化患者中最為明顯(2級證據(jù))。

② 間變性腦膠質(zhì)瘤:對于存在1p/19q聯(lián)合缺失的患者對化療和放療更敏感(1級證據(jù)),放療聯(lián)合PCV化療是一線治療方案(1級證據(jù)),目前TMZ對WHO Ⅲ級腫瘤的治療初步顯示療效(2級證據(jù)),而且副反應更少。研究TMZ、放療、1p/19q聯(lián)合缺失三者關系的2項大型臨床隨機試驗正在進行中,中期結果顯示:對于無1p/19q聯(lián)合缺失者,放療聯(lián)合12個周期TMZ化療,顯著改善患者生存期。IDH和TERT啟動子區(qū)突變與預后密切相關,IDH野生型伴或不伴TERT啟動子區(qū)突變患者,臨床預后最差,應加強放化療強度,在WHO II級膠質(zhì)瘤中也同樣存在這樣的現(xiàn)象。

間變性膠質(zhì)瘤放療應根據(jù)患者具體情況,包括一般狀態(tài)、分子生物學標記和治療需求等采用個體化治療策略,治療選擇包括術后單純放療、放療結合TMZ同步和(或)輔助化療等。

2. 低級別腦膠質(zhì)瘤

低級別膠質(zhì)瘤術后放療適應證、最佳時機、放療劑量等一直存在爭議,目前通常根據(jù)患者預后風險高低來制訂治療策略。

(1)危險因素:年齡≥40歲、腫瘤未全切除,腫瘤體積大,術前神經(jīng)功能缺損,IDH野生型等是預后不良因素。對于腫瘤未全切除或年齡≥40歲的患者,推薦積極行早期放療和(或)化療。年齡<40歲且腫瘤全切除的患者,可以選擇密切觀察,腫瘤進展后再治療。

(2)放療劑量:強烈推薦低級別膠質(zhì)瘤放療的總劑量為45-54 Gy,但這個劑量是否適合IDH野生型低級別膠質(zhì)瘤患者還未知,推薦分次劑量1.8-2.0 Gy(1級證據(jù))。分次劑量超過2 Gy會增加發(fā)生遠期認知障礙的風險(2級證據(jù))。

(3)靶區(qū)確定:GTV主要是根據(jù)手術前后MRIT2/FLAIR異常信號區(qū)域,正確區(qū)分腫瘤殘留和術后改變,推薦以GTV外擴1-2 cm作為低級別膠質(zhì)瘤的CTV。

3. 室管膜腫瘤

手術是室管膜腫瘤首選治療方法,室管膜腫瘤全切后多數(shù)學者主張無需輔助治療,部分切除的室管膜瘤和間變性室管膜瘤是放療適應癥(3級證據(jù))。而對放療后短期復發(fā)或年幼不宜行放療者,選擇化療作為輔助治療,但療效并不確定。

室管膜腫瘤術后三周,需行全腦全脊髓MRI和腦脊液脫落細胞學檢查,無腦或脊髓腫瘤播散證據(jù)者,局部放療,反之則推薦全腦全脊髓放療(3級證據(jù))。

局部放療:根據(jù)術前和術后MRI確定腫瘤局部照射范圍,通常采用增強T1像或FLAIR /T2加權像上異常信號為GTV,CTV為GTV外放1-2cm,每日分割1.8-2.0 Gy,顱內(nèi)腫瘤總劑量為54-59.4 Gy,脊髓區(qū)腫瘤劑量45 Gy,如果腫瘤位于脊髓圓錐以下時,總劑量可以提高至60 Gy。

全腦全脊髓放療:全腦包括硬腦膜以內(nèi)的區(qū)域,全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊,全腦全脊髓照射總劑量36 Gy,1.8-2.0 Gy/次,后續(xù)顱內(nèi)病灶區(qū)縮野局部追加劑量至54-59.4 Gy,脊髓病灶區(qū)追加劑量至45 Gy。

4.復發(fā)腦膠質(zhì)瘤

評估復發(fā)腦膠質(zhì)瘤再放療的安全性時,應該充分考慮腫瘤的位置及大小。由于復發(fā)前多接受過放射治療,對于復發(fā)的較小病灶回顧性研究多采用立體定向放射外科治療(SRS)或低分割SRT技術,而對于傳統(tǒng)的分割放療研究多集中在體積相對較大的復發(fā)病灶,應充分考慮腦組織的耐受性和放射性腦壞死的發(fā)生風險。放療聯(lián)合藥物治療可推薦貝伐珠單抗及TMZ,聯(lián)合治療能夠延長部分患者的PFS和OS。

5.放射性腦損傷

放療對腦組織損傷依據(jù)發(fā)生的時間和臨床表現(xiàn)劃分為三種不同類型:急性(放療后6周內(nèi)發(fā)生)、亞急性(放療后6周至6個月發(fā)生)和晚期(放療后數(shù)月至數(shù)年)。

(1)急性和亞急性放射損傷

急性和亞急性放射損傷可能為血管擴張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現(xiàn)為顱高壓征象,如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫而且可逆,應用皮質(zhì)類固醇可以緩解癥狀。有時可以在MRI表現(xiàn)出彌漫性水腫。亞急性放射性腦損傷表現(xiàn)為嗜睡和疲勞,通??稍跀?shù)周內(nèi)自愈,必要時予以皮質(zhì)類固醇類藥物治療以控制癥狀。

(2)晚期放射損傷

晚期放射反應常常是進行性和不可逆的,包括白質(zhì)腦病、放射性壞死和其他各種病變(多為血管性病變)。放療的總劑量、分割劑量等與白質(zhì)腦病的發(fā)生直接相關。非治療相關因素包括一些使血管性損傷易感性增加的伴隨疾病,如糖尿病、高血壓及高齡等,均可使白質(zhì)腦病的發(fā)生率增加。同步化療也是另外一個危險因素。腦膠質(zhì)瘤TMZ同步放化療后假性進展發(fā)生率明顯增高,其本質(zhì)就是早期放射性壞死。放療最嚴重的晚期反應是放射性壞死,發(fā)生率約為3%-24%。放療后3年是出現(xiàn)的高峰。放射性壞死的臨床表現(xiàn)與腫瘤復發(fā)相似,如初始癥狀的再次出現(xiàn),原有的神經(jīng)功能障礙惡化和影像學上出現(xiàn)進展的,不可逆的強化病灶,其周圍有相關水腫。減少放射損傷根本在于預防,合理規(guī)劃照射總劑量,分次量及合適的靶區(qū)體積可有效減少放射性壞死發(fā)生率。

藥物治療

化療是通過使用化學治療藥物殺滅腫瘤細胞的治療方法,化療可以提高腦膠質(zhì)瘤患者的PFS及OS。對于高級別腦膠質(zhì)瘤,由于其生長及復發(fā)迅速,進行積極有效的個體化化療會更有價值。其他藥物治療手段還包括分子靶向治療、生物免疫治療等,目前均尚在臨床試驗階段。鼓勵有條件及符合條件的患者,在不同疾病階段參加藥物臨床試驗。

1. 基本原則

(1)腫瘤切除程度影響化療效果。推薦化療應在最大范圍安全切除腫瘤的基礎上進行。

(2)術后應盡早開始化療和足量化療。在保證安全的基礎上,采用最大耐受劑量的化療以及合理的化療療程,可以獲得最佳的治療效果。應注意藥物毒性和患者免疫力。

(3)選擇作用機制不同及毒性不重疊的藥物進行聯(lián)合化療,減少耐藥的發(fā)生率。

(4)根據(jù)組織病理和分子病理結果,選擇合適的化療方案。

(5)某些抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物會產(chǎn)生相互影響,同時使用時應酌情選擇或調(diào)整化療藥物或抗癲癇藥物。

(6)積極參與有效可行的藥物臨床試驗。

2. 高級別腦膠質(zhì)瘤

(1)經(jīng)典化療方案

① Stupp方案:在放療期間口服TMZ75 mg/m2/d,連服42天;間隔4周,進入輔助化療階段,口服TMZ 150-200 mg/m2/d,連用5天,每28天重復,共用6個周期。

② PCV方案:甲基芐肼(PCB)60 mg/m2/d d8-21,洛莫司?。–CNU)110 mg/m2/d d1,長春新堿(VCR)1.4 mg/m2 d8,d29,8周為一周期。

應用于膠質(zhì)瘤治療中的藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺等。

(2)間變性腦膠質(zhì)瘤的化療

對于間變性腦膠質(zhì)瘤,推薦進行放療加TMZ輔助化療(2級證據(jù)),放療同步加輔助TMZ化療(2級證據(jù)),放療聯(lián)合PCV化療(2級證據(jù)),參加可行的臨床試驗(2級證據(jù))。

對于具有1p/19q聯(lián)合缺失的間變性少突膠質(zhì)細胞瘤,推薦進行放療和PCV方案化療(1級證據(jù)),放療加同步或者輔助TMZ輔助化療(2級證據(jù)),或接受可行的臨床試驗(2級證據(jù))。

對于KPS<60的間變性腦膠質(zhì)瘤,推薦進行放療(短程放療和常規(guī)分次放療)(2級證據(jù)),MGMT啟動子區(qū)甲基化者,建議接受TMZ治療(2級證據(jù)),也可以采用姑息治療(2級證據(jù))。

(3)GBM的化療(年齡≤70歲)

對于KPS≥60的患者,若存在MGMT啟動子區(qū)甲基化,推薦進行常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(1級證據(jù)),常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療(1級證據(jù)),或接受可行的臨床試驗(2級證據(jù))。對于MGMT啟動子區(qū)非甲基化和甲基化情況不明確者,推薦進行放療同步并輔助TMZ化療(I級證據(jù)),常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療(1級證據(jù)),單純標準放療(2級證據(jù)),或接受可行的臨床試驗(2級證據(jù))。

對于KPS<60的患者,推薦在短程放療的基礎上,加或者不加同步和輔助TMZ化療(2級證據(jù));存在MGMT啟動子區(qū)甲基化的患者,也可單獨采用TMZ化療(2級證據(jù)),或姑息治療(2級證據(jù))。

(4)間變性室管膜瘤的化療

在復發(fā)手術后出現(xiàn)再次進展時,或全腦全脊髓播散的情況下,可采用鉑類藥物、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等藥物進行化療,或接受可行的藥物臨床試驗。

3.低級別腦膠質(zhì)瘤

目前對于低級別腦膠質(zhì)瘤的化療還存在一定爭議,主要包括:化療的時機、化療方案的選擇、化療與放療次序的安排等。

根據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù),對于有高危因素的低級別腦膠質(zhì)瘤患者,應積極考慮包括化療在內(nèi)的輔助治療。伴有1p/19q聯(lián)合缺失的患者,可以優(yōu)先考慮化療,而推遲放療的時間。高風險低級別腦膠質(zhì)瘤的推薦化療方案包括:PCV方案(1級證據(jù));TMZ單藥化療(2級證據(jù));TMZ同步放化療(2級證據(jù))。

4.復發(fā)腦膠質(zhì)瘤

目前尚無針對標準治療后復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標準化療方案。如為高級別復發(fā)腦膠質(zhì)瘤,強烈建議接受適當可行的臨床試驗,如果無合適的臨床試驗,可采用以下方案(2級證據(jù)):

(1)低級別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)后可選方案:①放療加輔助PCV治療;②放療加TMZ輔助治療;③同步放化療加TMZ輔助治療;④對于以往沒有使用過TMZ的患者還可以使用TMZ;⑤洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療;⑥PCV聯(lián)合方案治療;⑦以卡鉑或者順鉑為基礎的化療方案。

(2)間變性腦膠質(zhì)瘤復發(fā)后可選方案:①TMZ;②洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療;③PCV聯(lián)合方案治療;④貝伐單抗;⑤貝伐單抗加化療(伊利替康,卡莫司汀/洛莫司汀,TMZ,卡鉑);⑥伊利替康;⑦環(huán)磷酰胺;⑧以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案;⑨依托泊苷。

(3)GBM復發(fā)后可選方案:①貝伐單抗;②貝伐單抗加化療(伊利替康,卡莫司汀/洛莫司汀,TMZ,卡鉑);③TMZ;④洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療;⑤PCV聯(lián)合方案治療;⑥環(huán)磷酰胺;⑦以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案。


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