譯者：陳玉濤、譚貝靈、鐘琳杰1 陳薇薇、黃啟濤2 單位：1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 （第二臨床醫(yī)學(xué)院） 2. 佛山婦幼保健院 導(dǎo)語 提起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA），如今越來越多人面臨著這一難題，很多經(jīng)歷過流產(chǎn)的婦女懷孕后（或負(fù)責(zé)任的準(zhǔn)爸爸）都會變得小心翼翼又異常焦慮。 在我國，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為連續(xù)發(fā)生2次及2次以上妊娠28周之前的胎兒丟失，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。 對于患者來說，不斷復(fù)發(fā)的流產(chǎn)使她們感到挫敗和喪失信心，并且面臨著身體和心理的雙重壓力，而在就醫(yī)過程中繁多的檢測流程和復(fù)雜的用藥方案也令人疲于奔命。 對于臨床醫(yī)生來說，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)更是一個棘手的問題。在紛繁復(fù)雜的病因面前，該如何進(jìn)行精準(zhǔn)診斷？該如何選擇用藥方案？這對醫(yī)務(wù)工作者的診療能力提出了更高的需求。 近期，為了解決這些問題，相關(guān)專家在Lancet上發(fā)表了題為《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：促使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的證據(jù)》的文章，為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療提出了一些建議?，F(xiàn)在就讓我們一起來學(xué)習(xí)一下這篇文章吧~
對于臨床醫(yī)生而言，診療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的第一大難題就是對其進(jìn)行有效診斷。那么，我們應(yīng)該如何攻克這個難題呢？
針對這個問題，相關(guān)專家調(diào)查復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦的潛在疾病和流產(chǎn)因素，分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因，探索這些因素的診療意義，希望對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷提供幫助。
?調(diào)查中探索了以下四個問題：
①有證據(jù)表明測試結(jié)果與流產(chǎn)有關(guān)嗎？
②是否有證據(jù)表明這種聯(lián)系與流產(chǎn)風(fēng)險有關(guān)？
③是否有證據(jù)表明該測試結(jié)果具有預(yù)后價值？
④是否有證據(jù)表明基于檢測結(jié)果的治療能改善結(jié)果？
圖1.ESHRE指南研究小組于2017年對習(xí)慣性流產(chǎn)證據(jù)的回顧
經(jīng)過專家調(diào)查得知，許多檢測結(jié)果與流產(chǎn)風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)。那么，我們是否可以通過這些實驗室檢查的結(jié)果來診斷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)呢？
?專家發(fā)現(xiàn)可能對診斷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有價值的實驗室檢查主要有：
①檢測孕婦的抗磷脂抗體(狼瘡抗凝劑和抗心磷脂抗體)；
②甲狀腺功能和盆腔超聲檢查(最好是三維經(jīng)陰道超聲)——評估子宮腔狀況；
③妊娠組織的染色體檢測（包括基于陣列的比較基因組雜交的染色體檢查），也可用于檢測待產(chǎn)夫妻父母的核型。
?專家建議醫(yī)務(wù)工作者可以根據(jù)孕婦及其伴侶的臨床需要和偏好提供個性化診療，向復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕婦提供最基礎(chǔ)的檢查和治療，必要的檢查包括檢測狼瘡抗凝劑、抗心磷脂抗體的檢測值、甲狀腺功能和經(jīng)陰道盆腔超聲掃描。
為了探尋預(yù)防高危孕婦流產(chǎn)的有效用藥方案，專家分析了以下幾種方法：
① 補(bǔ)充孕酮
孕酮是調(diào)節(jié)女性生殖的重要激素，對妊娠的開始和維持至關(guān)重要。尤其在早孕期，孕酮發(fā)揮著核心作用，所以目前推測孕酮的缺乏可能導(dǎo)致流產(chǎn)。
※ 專家研究發(fā)現(xiàn)孕酮能夠降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)率并且提高其活產(chǎn)率，但這些結(jié)果暫無統(tǒng)計學(xué)意義。
※ 有三次或三次以上流產(chǎn)史孕婦亞組的活產(chǎn)率高于有兩次或兩次以上流產(chǎn)史的孕婦亞組。
※ 由于微?；型姆肿咏Y(jié)構(gòu)與天然孕酮相同，因此使用微?；型幍烙盟幇踩?。
※ 中國最新版指南推薦不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者使用孕激素，以期提高妊娠結(jié)局；不同孕激素類型中，因地屈孕酮在降低流產(chǎn)率及提高活產(chǎn)率方面表現(xiàn)佳，優(yōu)先推薦不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者口服地屈孕酮。
可以考慮使用地屈孕酮口服或微?；型幍?/strong>用藥治療無癥狀的反復(fù)流產(chǎn)婦女，而且可能對發(fā)生多次流產(chǎn)的婦女更有效。
② 抗凝治療
無論是獲得性易栓癥還是遺傳性易栓癥，血栓形成與不良妊娠結(jié)局（如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）密切相關(guān)。
※ 2020年，Cochrane等人研究表明：與單獨服用阿司匹林相比，小劑量阿司匹林和肝素聯(lián)用可降低患有抗磷脂綜合征和有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史婦女的流產(chǎn)率和相對危險度以及增加其活產(chǎn)率。
※ 目前并無數(shù)據(jù)顯示抗凝療法有風(fēng)險。
同時有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的抗磷脂綜合征的婦女使用小劑量阿司匹林和肝素進(jìn)行抗凝治療。
③ 左旋甲狀腺素
在妊娠前期和中期，治療顯性甲狀腺疾病可以減少不良妊娠反應(yīng)（如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）。在妊娠期甲狀腺功能異常的患者中，甲狀腺功能減退較甲狀腺功能亢進(jìn)更為多見。尤其是亞臨床甲狀腺功能減退，由于其起病初期無明顯臨床癥狀，所以需要特別留意。
※ 專家研究顯示，在孕前以及妊娠早期，左旋甲狀腺素可用于治療處于備孕狀態(tài)的亞臨床甲減孕婦。
※ 對于促甲狀腺激素濃度為4.0--4.5mIU/L的亞臨床甲減孕婦，可以使用左旋甲狀腺素進(jìn)行治療。
※ 但是，對于促甲狀腺激素濃度(2.5 - 4·0 mIU /L)輕度升高的亞臨床甲減孕婦時，左旋甲狀腺激素的治療效果有待進(jìn)一步研究證實。
※ 對甲狀腺功能正常但有甲狀腺抗體的孕婦，左旋甲狀腺素的效果并不一致。
所以，對于備孕中的亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦（促甲狀腺激素濃度4.0--4.5mIU/L），使用左旋甲狀腺素進(jìn)行治療效果明顯，但對于促甲狀腺激素濃度(2.5 - 4.0mIU /L)輕度升高的亞臨床甲減孕婦效果不明。而且不推薦給甲狀腺功能正常但有甲狀腺抗體的婦女使用。
④ 二甲雙胍
多囊卵巢綜合征作為一種常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，容易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)果（尤其是流產(chǎn)）。由于胰島素抵抗和由此產(chǎn)生的高胰島素血癥是多囊卵巢綜合征婦女的主要代謝特征，通過二甲雙胍治療可以改善妊娠結(jié)局。
※ 一篇包括四項小型低質(zhì)量研究的系統(tǒng)綜述提示二甲雙胍對活產(chǎn)率的提升有潛在益處。
※ 一項研究綜合數(shù)據(jù)分析顯示，使用二甲雙胍可以降低孕婦的流產(chǎn)率。
有小量研究發(fā)現(xiàn)，可以通過二甲雙胍治療可以改善妊娠結(jié)局，但仍需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗證。
⑤ 人絨毛膜促性腺激素
人絨毛膜促性腺激素作為一種存在于胎盤的糖蛋白激素，對孕酮的產(chǎn)生和胚胎的植入至關(guān)重要。那么，將人絨毛膜促性腺激素維持在某個水平是否能夠預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)呢？考慮到這點，臨床醫(yī)生研究了人絨毛膜促性腺激素對于治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用。
※ 一篇包括5項隨機(jī)對照研究的系統(tǒng)綜述顯示，用人絨毛膜促性腺激素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者后會降低她們的流產(chǎn)率。
※ 然而，當(dāng)其中有兩項研究在敏感性分析中被排除時，人絨毛膜促性腺激素的治療效果尚未明確。
人絨毛膜促性腺激素可能可以預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但需要更多高質(zhì)量的研究證明。
⑥ 免疫療法
免疫調(diào)節(jié)功能障礙被認(rèn)為是流產(chǎn)的一個原因。各種免疫標(biāo)記物的存在都與流產(chǎn)有關(guān)。免疫療法主要是利用丈夫或健康的第三者淋巴細(xì)胞注射給女性后，刺激女性免疫系統(tǒng)，從而防止胚胎父系抗原被母系免疫系統(tǒng)識別和殺傷，使胚胎得到保護(hù)并生長發(fā)育。并且通過反復(fù)刺激女性的免疫系統(tǒng)，提高其免疫記憶，有助于下次妊娠的成功。
※ 一篇包含三項研究的系統(tǒng)綜述對免疫療法進(jìn)行了評價，包括口服潑尼松龍、靜脈注射免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞免疫治療和滋養(yǎng)層膜免疫治療。但是，其中沒有一項與減少流產(chǎn)率或增加活產(chǎn)率有關(guān)。
⑦ 微量營養(yǎng)物
維生素是維持人體各種功能所必需的微量營養(yǎng)物質(zhì)，其具有抗氧化功能。目前抗氧化可以改善懷孕結(jié)果。所以可以考慮使用維生素（特別是具有抗氧化作用的維生素）來降低流產(chǎn)率。
※ 三篇綜述評價了微量營養(yǎng)素（包括維生素A, C, E，葉酸和鐵）對減少流產(chǎn)的影響。并且將各種微量營養(yǎng)素以不同比例組合在一起。但是，沒有證據(jù)表明任何一種方案可以降低流產(chǎn)率。
⑧ 子宮畸形的外科干預(yù)
子宮畸形的外科干預(yù)是否能夠改善妊娠結(jié)局一直是一個有爭議的主題。
※ 一項相關(guān)的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，無法確定宮腔鏡下間隔切除術(shù)與保守治療哪個更優(yōu)。
⑨ 胚胎植入前基因檢測
※ 有兩篇系統(tǒng)綜述探討了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女胚胎植入前基因檢測對于妊娠結(jié)局的影響，也就是現(xiàn)在常見的胚胎植入前非整倍體基因檢測。兩篇系統(tǒng)綜述結(jié)果均表明接受植入前基因檢測的女性與自然懷孕女性的活產(chǎn)率基本一致。
對于免疫療法、微量營養(yǎng)物、子宮畸形的外科干預(yù)和胚胎植入前的基因檢測，目前都缺乏足夠的證據(jù)去證明以上方法可以預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或者降低流產(chǎn)的風(fēng)險。
一種分級方法----可以在適當(dāng)確定保健資源的同時，兼顧循證管理和支持性醫(yī)療平衡的診療模式
在第一次流產(chǎn)后，孕婦會得到在線孕前建議，并進(jìn)行第一次流產(chǎn)的風(fēng)險篩查。
在第二次流產(chǎn)后，孕婦會得到專業(yè)建議和進(jìn)行孕早期掃描。
在第三次流產(chǎn)后，婦女會進(jìn)行全面的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)篩查和干預(yù)治療（如基因檢測、陰道三維掃描等）。
這個分級方法還有以下幾個好處：
①可以降低早產(chǎn)率和妊娠不到24周的胎兒死亡率。
②為了滿足身體和心理健康的需求以及尋找最佳診療模式，可以結(jié)合各種醫(yī)療方法，并進(jìn)行孕前和懷孕期間的臨床調(diào)查。
③可以提高人們尤其是婦女對醫(yī)療服務(wù)的滿意度，以婦女為中心進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果測量，整合數(shù)據(jù)來監(jiān)測流產(chǎn)的情況，且該數(shù)據(jù)有助于相關(guān)研究的進(jìn)行。
雖然預(yù)防流產(chǎn)具有重要意義和重大的社會文化效應(yīng)，但是它在中低收入國家卻是一個不受重視的公共衛(wèi)生問題。因此中低收入國家往往會忽視流產(chǎn)的診療，所以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女很少能夠得到正規(guī)的診療。
?專家建議：
1. 在全球范圍內(nèi)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的夫婦提供最基本的診療服務(wù)。在中低收入國家，這種診療服務(wù)包括貧血、甲狀腺異常和抗磷脂綜合征的檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果給予個體化的治療。
2. 為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的夫婦提供孕前咨詢和心理支持。
專家認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的醫(yī)療工作重點在于預(yù)防流產(chǎn)的相關(guān)篩查和干預(yù)措施，他們建議采取分級模式以標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療，并且呼吁復(fù)發(fā)性流產(chǎn)高發(fā)地區(qū)改善當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平以及進(jìn)行相應(yīng)的研究。
每年有數(shù)以萬計的婦女飽受復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的困擾，希望通過不斷進(jìn)行相關(guān)研究，做到有效診斷，探尋有效用藥方案，并且盡快建立更好的診療模式，解救更多身處絕望的家庭，讓新生的花綻放在普天陽光下。
參考文獻(xiàn)：
[1]Coomarasamy Arri,Dhillon-Smith Rima K,Papadopoulou Argyro,et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action[J]. The Lancet,2021,397(10285).
[2] 中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會. 孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南[J]. 中華生殖與避孕雜志,2021,41(2):95-105.
責(zé)任編輯：susu
