近幾十年來，包括生物制劑和JAK抑制劑在內(nèi)的新型免疫抑制劑的引入和廣泛使用，徹底改變了炎癥性腸病（IBD）的治療。伴隨免疫抑制劑的應用，潛在的機會性感染成為治療中的一個關鍵的安全性問題。因為這種機會性感染可能較嚴重，常常很難識別，且缺乏有效治療，并會導致發(fā)病率或死亡率的增加，所以給臨床醫(yī)生帶來了挑戰(zhàn)。
歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）于2009年發(fā)布了第一部IBD患者機會性感染指南，于2014年對該指南進行了一次更新。基于近年來該領域和IBD患者疫苗接種策略方面的新證據(jù)，ECCO于近期再次更新了IBD患者機會性感染指南。指南主要內(nèi)容涉及免疫抑制劑治療的IBD患者的病毒、分枝桿菌、細菌、真菌和寄生蟲感染以及疫苗接種策略。指南全文已于2021年8月正式刊登在Journal of Crohn’s and Colitis雜志上。
定義和風險因素
1. IBD患者機會性感染的預測
⑴使用免疫抑制劑治療的IBD患者有機會性感染風險，尤其是聯(lián)合用藥者[EL1]。其他的高風險預測因素包括營養(yǎng)不良、肥胖、合并癥、活動性疾病和老年[EL3]。
2. IBD患者使用哪些免疫抑制劑？
⑴IBD患者使用的免疫抑制劑按照作用機制、劑量、療程和給藥途徑不同分類。
免疫抑制劑包括：糖皮質激素、甲氨蝶呤、硫嘌呤、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維得利珠單抗、TNF抑制劑、IL-12/23抗體和JAK抑制劑。不同免疫抑制劑的免疫抑制程度不同。
病毒感染
1. 篩查
⑴建議所有IBD患者在基線時，特別是免疫抑制治療前和期間[EL1]，使用血清學方法篩查甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、EB病毒、巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒和麻疹病毒（無既往感染史或后兩種病毒疫苗接種的情況下）[EL4]。同時，建議使用巴氏涂片法篩查人乳頭瘤病毒 [EL1]。
2. 肝炎病毒
⑴無抗體患者應該在免疫抑制劑治療前考慮接種甲肝疫苗[EL5]。
⑵IBD患者應該接種乙肝疫苗，且抗-HBs滴度水平需＞10IU/L[EL1]。
⑶建議對合并有慢性HBV感染的IBD患者進行核苷（酸）類似物的抗病毒治療[EL1]。
⑷不建議既往HBV感染（抗HBc陽性，HBsAg陰性）的IBD患者預防性抗病毒治療[EL3]。
⑸合并有HCV感染的IBD患者應該遵循國內(nèi)外指南給予治療[EL5]。對使用直接抗病毒藥物（DAA）治療的患者，需要給予密切監(jiān)測[EL5]。
3. HIV感染
⑴合并HIV感染的IBD患者，如果在接受抗逆轉錄病毒治療的同時CD4計數(shù)穩(wěn)定且病毒載量檢測不到時，可以接受免疫抑制治療，但需嚴密監(jiān)測CD4計數(shù)[EL4]。
4. 皰疹病毒（HSV，VZV，CMV，EBV）
⑴鑒于其有效性和安全性，IBD患者應該首選重組帶狀皰疹疫苗（RZV） [EL3]。 如果無法獲得RZV，建議≥50歲免疫功能正常的IBD患者接種活的帶狀皰疹疫苗（ZVL）[EL4]。
對于接受免疫抑制治療的IBD患者也推薦接種RZV[EL4]。如果無法獲得RZV，低劑量免疫抑制劑治療的IBD患者可以考慮接種ZVL[EL3]
⑵活動性IBD合并CMV結腸炎時預后變差。難治性IBD患者應檢測CMV結腸炎[EL3]，特別是對免疫抑制治療無反應的患者[EL2]。
⑶免疫組化（IHC），或組織聚合酶鏈式反應（PCR），或兩者聯(lián)合應用，對于確認IBD是否合并活動性CMV感染（結腸炎）至關重要，推薦作為標準檢測方法[EL2]。檢測結果和潛在干預措施需要結合臨床實際情況進行討論確定。
⑷伴有腸CMV再激活的IBD患者，通常無需停止免疫抑制治療[EL3]。類固醇激素應該逐漸減量[EL4]。對于伴有CMV結腸炎的類固醇無效的難治性IBD患者應考慮抗病毒治療[EL3]。對于有癥狀的播散性CMV感染，建議停止免疫抑制治療[EL4]。
⑸在接受免疫抑制治療（主要是硫嘌呤）的患者中，EBV與淋巴瘤風險增加相關[EL4]。給EBV IgG陰性患者使用硫嘌呤時需要認真評估[EL5]。
5. 流感病毒
⑴接受免疫抑制治療的患者發(fā)生嚴重流感感染的風險高[EL5]。根據(jù)國家指南[EL5]，建議接受免疫抑制治療的患者每年接種流感疫苗。免疫抑制劑治療的患者不應接種活疫苗。
6. 病毒感染期間的免疫抑制治療
⑴重度水痘帶狀皰疹病毒感染、播散性HSV和VZV、癥狀性傳染性單核細胞增多癥、EBV相關性皮膚黏膜潰瘍和嚴重流感病例應停止免疫抑制治療[EL4]。麻疹患者不應給予免疫抑制治療[EL5]。
7. 免疫抑制治療的IBD患者的抗病毒治療
⑴接受免疫抑制劑治療的IBD患者如感染了HSV、VZV或流感病毒，應該接受適當?shù)目共《局委焄EL4]。
8. 人乳頭瘤病毒
⑴免疫抑制治療的女性IBD患者應該每年接受宮頸癌篩查[EL3]。
⑵年輕女性和年輕男性IBD患者均應該常規(guī)接種預防性HPV疫苗[EL2]。
9. 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）
⑴在新型冠狀病毒流行期間，IBD患者管理應該遵循常規(guī)的管理標準[EL5]。
⑵臨床疑似新冠肺炎或者新冠病毒檢測陽性（有或無癥狀）時，應根據(jù)現(xiàn)有知識，基于每一個個案考慮繼續(xù)使用5-ASA和免疫抑制療法[EL 4]。
結核分枝桿菌
⑴使用生物制劑或JAK抑制劑治療的患者的潛在結核感染（LTBI）再激活風險增加，風險高于無生物制劑或JAK抑制劑治療的患者[EL2]。理想情況下，任何免疫抑制治療之前，IBD患者均應篩查LTBI[EL1]。既往接受生物制劑或者JAK抑制劑治療的患者在換藥前應該重新篩查LTBI[EL3]。在特殊情況下，抗TNF藥物和JAK抑制劑治療期間應該重復篩查LTBI[EL5]。
⑵對于LTBI的診斷，需要根據(jù)當?shù)剌o助診斷方法的可獲得性和國家推薦意見，結合患者臨床數(shù)據(jù)和流行病學因素，使用胸部X線片和結核菌素試驗（TST）或干擾素-γ釋放試驗（IGRA）或兩種試驗方法聯(lián)合進行診斷[EL5]。
⑶在生物制劑或小分子靶向藥物治療或者長期大劑量激素治療前，診斷為LTBI的患者應采用完整的LTBI治療方案[EL1]。在其他情況下，應尋求專家建議。當出現(xiàn)LTBI和活動性IBD時，生物制劑或小分子靶向藥物應至少在化學治療后推遲4周再啟動，除非臨床緊急情況和專家建議[EL5]。
細菌感染
⑴建議所有IBD患者接種肺炎球菌疫苗[EL3]。
⑵免疫抑制治療的IBD患者伴發(fā)肺炎時，應檢測嗜肺軍團菌[EL4]。嗜肺軍團菌感染患者，應暫時停用免疫抑制劑，直至活動性感染被消除[EL5]。
⑶免疫抑制劑治療的患者嚴重腸炎沙門菌和鼠傷寒沙門菌感染的風險高[EL4]，同時單核細胞增生李斯特菌的全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染風險也增高[EL4]。與其他免疫抑制劑相比，抗TNF藥物治療的患者中單核細胞增生李斯特菌感染的發(fā)生率似乎更高[EL4]。免疫抑制治療應暫停，直到活動性感染消除[EL5]。
⑶建議IBD患者尤其是接受免疫抑制治療的IBD患者在每次疾病發(fā)作時，篩查艱難梭菌感染（CDI）[EL3]。
⑷診斷CDI需要有腹瀉癥狀同時糞便中檢測出產(chǎn)毒性艱難梭菌。首先應該使用有高敏感性的檢測法，如谷氨酸脫氫酶（GDH）抗原酶免疫分析或核酸擴增測試，然后采用具有高度特異性的第二次測試，如毒素A/B酶免疫分析[EL3]。
⑸口服萬古霉素和非達西霉素10天對治療非嚴重CDI同樣有效[EL1]。對于嚴重的CDI，應在口服萬古霉素的基礎上靜脈注射甲硝唑10天[EL3]。CDI復發(fā)的治療包括口服萬古霉素、非達西霉素、糞便微生物群移植[EL3]和苯洛單抗[EL5]。CDI患者經(jīng)過仔細的風險效益評估和臨床判斷后，可以繼續(xù)使用免疫抑制劑[EL5]。
⑹免疫抑制治療患者存在諾卡菌屬全身和皮膚感染的風險，特別是在使用激素治療時[EL4]。盡管諾卡菌是一種廣泛存在的病原體，但IBD患者的感染風險較低[EL5]。
⑺與不同區(qū)域或國家對普通人群的推薦意見一致，建議IBD患者接種腦膜炎球菌疫苗[EL5]。
寄生蟲和真菌感染
⑴IBD患者真菌感染的風險低。全身感染罕見，但死亡率很高[EL4]。除jirovecii肺孢子蟲外，不需要給予化學性藥物預防。全身真菌感染后的化學性藥物預防應與感染病專家討論開展[EL5]。
⑵流行區(qū)居民或有相關旅行史的居民應該給予寄生蟲或真菌感染篩查[EL5]。
⑶對于接受三聯(lián)免疫抑制治療（包括激素、甲氨蝶呤、硫嘌呤、生物制劑）的IBD患者，強烈建議使用甲氧芐啶／磺胺甲噁唑（TMP-SMX）進行標準預防[EL4]。對于接受二聯(lián)免疫抑制治療的患者，也可考慮預防性使用TMP-SMX，尤其是二聯(lián)方案中包含鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑[EL4]。TMP-SMX也應考慮用于大劑量激素、低淋巴細胞計數(shù)或JAK抑制劑三者的任何組合[EL5]。
特殊情況
⑴鑒于缺乏數(shù)據(jù)，目前無法建議IBD患者不要前往感染風險高的國家。但是，強烈建議為前往疾病流行區(qū)的免疫抑制患者在旅行前提供有關安全措施的咨詢[EL4]。建議向國家有關部門和世界衛(wèi)生組織咨詢特定的旅行建議[EL5]。
⑵IBD患者，包括接受免疫抑制劑治療的患者，似乎不會增加患瘧疾或更嚴重疾病的風險，應遵循標準預防指南[EL5]。
⑶接受抗-TNF藥物治療的患者服用益生菌可能是安全的，但具有β溶血活性的益生菌的安全性可能值得關注[EL5]。
免疫抑制治療前的疫苗接種和安全性篩查
⑴免疫抑制治療的IBD患者接種活疫苗通常被認為是不安全的。建議在免疫抑制治療終止后至少等待1~6個月，再接種活疫苗[EL5]。接種任何活疫苗的決定應根據(jù)不同個案的具體情況考慮[EL5]。
⑵在治療前，最好是在診斷IBD時，即應完成關于感染風險和免疫接種狀態(tài)的標準化檢查表[EL5]。
⑶接觸抗TNF藥物的IBD?？漆t(yī)護人員感染結核分枝桿菌的風險增加[EL4]。建議醫(yī)護人員定期行結核病檢測[EL5]。應密切遵循常規(guī)疫苗和特定疫苗的接種計劃[EL5]。
附表1 免疫抑制劑接種活疫苗停藥和再用藥時間間隔
藥物
藥物清除半衰期
接種活疫苗前停藥時間
接種活疫苗后藥物再次啟用時間
激素（強的松）
＞1mg/kg，＞14d（兒童）
＞20mg/kg，＞14d（成人）
2~3h
1個月
1個月
硫嘌呤a
（硫唑嘌呤和6-MPb：約2小時）
幾天[6-TGNc]
3個月
1個月
甲氨蝶呤，低劑量（成人）
3~10h
1個月
1個月
托法替布
3h
1個月
1個月
英夫利西單抗
7~12d
3個月
1個月
阿達木單抗
約2周
3個月
1個月
戈利木單抗
約2周
3個月
1個月
賽妥珠單抗
約2周
3個月
1個月
環(huán)孢霉素d,e
8.4h（10~27）
1個月
1個月
他克莫司e
23~46h
1個月
1個月
維得利珠單抗f
25d
3~4個月
1個月
烏司奴單抗
約19d
3個月
1個月
注：
a低劑量甲氨蝶呤（≤0.4 mg/kg/周）和硫唑嘌呤（≤3.0 mg/kg/d）或6-巰基嘌呤（）≤1.5 mg/kg/d）治療時接種帶狀皰疹活疫苗（ZVL）是安全的；
b6-MP: 6-巰基嘌呤；
d改良環(huán)孢霉素；
e速釋制劑；
f維得利珠單抗為腸道選擇性。在接種活疫苗之前，停藥3~4個月的時間可能會很長，目前缺乏研究數(shù)據(jù)。停藥期應根據(jù)每個個案具體情況進行討論。
附表2 成人IBD患者的免疫接種時間表
劑量、時間表和備注
疫苗類型
診斷時
診斷時和隨訪期間
免疫抑制治療前強推薦
IBD特定疫苗接種程序
三價滅活流感疫苗(IIV3)和四價滅活流感疫苗(IIV4)（高劑量）
根據(jù)指南，建議所有免疫抑制治療的患者每年接種流感疫苗。
非活性
是
是
重組帶狀皰疹病毒疫苗（RZV）（首選）
所有≥50歲患者。＜50歲的患者在帶狀皰疹感染風險增加時考慮接種。
非活性
是
帶狀皰疹活疫苗（ZVL）
僅用于RZV無法獲得且免疫力正常的患者。
減毒活疫苗
是
13價肺炎球菌結合疫苗（PCV13）和23價肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）
單劑PCV13 8周后服用PPSV23，5年后服用PPSV23增強劑。根據(jù)國家指南增加PPSV23增強劑。
如果首先服用PPSV23，則1年后服用單劑量PCV13，5年后服用PPSV23增強劑。遵守國家指南增加PPSV23增強劑。
非活性
是
是
是
甲肝疫苗b
考慮甲肝疫苗接種。按照國家指南的時間表和劑量。
非活性
是
人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗
無免疫力的患者，根據(jù)年齡接種兩劑或三劑，男女均可。
非活性
是
是
乙肝疫苗c
三劑接種。根據(jù)血清保護水平，可能需要額外的增強劑。應定期檢查抗體滴定度。
非活性
是
是
是
常規(guī)疫苗接種程序
破傷風、白喉、百日咳疫苗（Tdap或Td）
根據(jù)國家指南，如果既往接種過單劑量Tdap，之后可每十年接種一次Td或者Tdap。
非活性
是
是
腦膜炎球菌疫苗d
用于侵襲性腦膜炎球菌病高危患者。按照國家指南的時間表和劑量接種。
非活性
是
是
麻疹、腮腺炎、風疹三聯(lián)疫苗（MMR）
無免疫力的成人應該接種2劑，相隔至少28天。
減毒活疫苗
是
是
水痘疫苗
僅對無水痘或帶狀皰疹病史、既往無免疫接種、水痘帶狀皰疹血清學陰性的患者，間隔4~8周接種兩劑。
減毒活疫苗
是
是
脊髓灰質炎疫苗（滅活腸外脊髓灰質炎病毒）
按照國家指南推薦的疫苗接種時間表和劑量。
非活性
是
是
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫苗
按照國家指南推薦的疫苗接種時間表和劑量。
非活性
是
是
注：
a減毒活疫苗通常禁用于接受免疫抑制治療的患者。
b甲肝疫苗接種的適應證因地區(qū)而異；在許多國家，甲肝疫苗接種只在前往流行地區(qū)之前是必要的。
cECCO支持WHO消除乙型肝炎感染的目標，WHO建議每個地區(qū)制定適合其流行病學狀況的疫苗接種目標，以及出生后常規(guī)疫苗接種。因此，未接種乙肝疫苗的IBD患者應考慮接種乙肝疫苗，遵從區(qū)域政策。
d除非存在侵襲性腦膜炎球菌病的危險因素，否則不能常規(guī)用于成人IBD患者；在兒科患者中，根據(jù)國家指南接種疫苗，如果存在風險因素，則常規(guī)使用疫苗。
原文：ECCO Guidelines on the Prevention, Diagnosis, and Management of Infections in Inflammatory Bowel Disease[J]. Journal of Crohn's and Colitis.
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