2型糖尿病（T2DM）患者的表現(xiàn)具有多面性，可表現(xiàn)為超重或者肥胖，亦可合并有嚴重的并發(fā)癥和心血管疾病，或者表現(xiàn)為β細胞功能下降，并且病程可能不斷進展。因此，藥物治療顯得較為復雜，需要實時調(diào)整治療方案。
藥物治療的一般原則是盡可能安全地將血糖恢復到接近正常水平，同時避免低血糖，盡量減少對體重的不利影響和潛在的藥物相互作用，并遵守其他必要的注意事項和禁忌癥。關于高血糖的治療路徑請見代謝網(wǎng)推文：2 型糖尿病綜合控制目標和高血糖的治療路徑——《中國2型糖尿病防治指南（2020年）》詳解（6）。
二甲雙胍為標準的初始治療藥物，對于大多數(shù)患者而言，最終需要2-3種口服藥物才能控制血糖。對于高血糖癥狀比較明顯，比如體重較輕的新診斷T2DM 患者，《中國2型糖尿病防治指南（2020年）》相對比較積極，“如果HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L伴明顯高血糖癥狀，可以實施短期胰島素強化治療，時間為2周到3個月”。
在選擇藥物的時候要從以下幾個方面進行考慮：
01作用機制
對于肥胖型患者（腹型肥胖常合并胰島素抵抗），在沒有禁忌癥的情況下，優(yōu)先選擇能夠降低體重的口服藥物，比如二甲雙胍、胰高血糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動劑和鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）。對于β 細胞分泌功能嚴重受損的患者，只有胰島素才能很好的控制血糖。
02療效
降糖是硬道理。UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, DCCT等研究顯示：降低血糖能夠減少慢性并發(fā)癥。不同類型降糖藥物降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的幅度稍有差別，并且隨著時間的延長，單一藥物均會逐漸失效。當HbA1c超過個體化控制目標1.5％時，大部分患者需要雙藥口服聯(lián)合才能使HbA1c達標。胰島素的降糖效果最強，當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素。
03低血糖風險
胰島素皮下注射是糖尿病患者低血糖最最常見的誘因。以刺激胰島β細胞分泌胰島素為作用機制的磺脲類藥物和格列奈類藥物也容易造成患者發(fā)生低血糖。其他類型的降糖藥物在單獨使用時，很少造成低血糖。
04心血管結(jié)局
降糖藥物對于心血管并發(fā)癥的作用差異較大，這造成了它們在高血糖治療路徑中的差異（高血糖的治療路徑詳見代謝網(wǎng)推文：2 型糖尿病綜合控制目標和高血糖的治療路徑——《中國2型糖尿病防治指南（2020年）》詳解（6））。比如新的臨床試驗顯示了SGLT2抑制劑對糖尿病患者合并心力衰竭或者慢性腎臟病的益處（詳見代謝網(wǎng)推文：SGLT2抑制劑在糖尿病和非糖尿病患者中的應用）。
因此“無論HbA1c 水平是否達標，T2DM患者合并ASCVD、ASCVD高風險、心力衰竭或慢性腎臟病，建議首先聯(lián)合有心血管疾病和慢性腎臟病獲益證據(jù)的GLP?1RA或SGLT2i?！?/p>
本章主要講述了幾大類降糖藥物的作用機制、療效、副作用等等。降糖藥主要有以下9種。另外幾種降糖藥物比如考來維侖，溴隱亭，普蘭林肽等，因未在中國上市，故未納入指南的范圍。各種降糖藥物的特點詳見下表。
接下來我們從一病例討論口服降糖藥物二甲雙胍的使用。
40歲男性，有糖尿病家族史，第二次復診，3個月前診斷為2型糖尿病，當時具有典型的癥狀（多尿和煩渴）和龜頭包皮炎。當時患者體重102 kg，體重指數(shù)為33.6 kg/m2。他在辦公室工作，長時間坐著，每天抽大約 30支煙。每周飲啤酒2-3次，每次2-3杯。第一次就診時他的動脈血壓為140/80 mmHg，糖化血紅蛋白(HbA1c) 為10%，空腹血糖為11.1 mmol/L，總膽固醇為7.6 mmol/L，甘油三酯為4.52 mmol/L。醫(yī)生曾經(jīng)建議他遵循 1,700 千卡的飲食并開始鍛煉，并進行心血管系統(tǒng)檢查（運動壓力測試、頸動脈超聲）、24 小時尿白蛋白排泄和血清 TSH 測量。
每天服用阿司匹林，通過飲食和運動，減掉 了9 公斤體重。最近一次血壓是130/80 mmHg，空腹血糖7.2–7.8 mmol/L，餐后血糖10.6–11.7 mmol/L，HbA1c是8.9%，總膽固醇5.5 mmol/L 和甘油三酯 2.3 mmol/L。24小時尿白蛋白排泄率和血清TSH為在正常范圍內(nèi)。癥狀完全消失。他稍微減少了吸煙量，停止了喝啤酒。
在檢查他的飲食和一般健康狀況后，醫(yī)生建議他在午餐時口服二甲雙胍850 mg的劑量。此外，還處方了他汀類藥物調(diào)脂，并向他指出了戒煙的重要性。
01 為什么向這位患者推薦二甲雙胍？
該患者未能通過飲食和鍛煉將血糖降低到理想水平，這是二甲雙胍作為單一療法的適應癥，尤其對肥胖患者更為適用，因為二甲雙胍不會增加體重（其他某些降糖藥物可以導致體重增加）。當然，不僅僅是肥胖的患者，對于瘦小的糖尿病患者，二甲雙胍也能夠有效得降低血糖。
考慮到患者存在動脈粥樣硬化的危險因素（肥胖、吸煙、久坐的生活方式、高脂血癥），盡管二甲雙胍并沒有相應的適應癥，但它似乎對許多代謝綜合征的參數(shù)（胰島素抵抗綜合征）有益。比如降低空腹高胰島素血癥，改善血脂狀況，并具有一定的抗血栓形成作用，降低 PAI-1、纖維蛋白原和血小板聚集。
在 UKPDS 研究中，二甲雙胍就是作為超重2型糖尿病患者單藥治療的初始給藥方案。與具有相同長期降糖作用（隨訪 10 年）的磺脲類藥物或胰島素相比，二甲雙胍減少了大血管并發(fā)癥，增加患者的生存率。
02 在這位患者中給予二甲雙胍預期的效果是什么？二甲雙胍的作用機制有哪些？
預計血糖降低 2.8–3.3 mmol/L ，HbA1c 降低 1.0-1.5%。各種臨床研究表明初始血糖水平越高，二甲雙胍降低血糖的幅度越大。對餐前血糖降低的幅度要超過餐后血糖降低的幅度。
二甲雙胍的作用需要依賴胰島素。二甲雙胍通過減少肝臟糖異生降低空腹高血糖，增強胰島素在肝臟中的作用。它還通過動員葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白來增加肌肉對葡萄糖的攝取。細胞對葡萄糖的攝取增加與糖原合成酶活性增加和糖原儲存增加有關。二甲雙胍還抑制脂肪酸氧化，并降低高甘油三酯血癥。在腸道中，二甲雙胍增加葡萄糖的代謝，從而降低血糖，并有助于穩(wěn)定體重。然而，二甲雙胍的確切作用機制尚不完全清楚。也許與激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）有關。
03 二甲雙胍可以與哪些降糖藥合用？
二甲雙胍可以與所有其他抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。所以目前有很多包含二甲雙胍的復方制劑。但是二甲雙胍與其他降糖藥合用可引起低血糖，所以需要比單用時更嚴密的監(jiān)測血糖。藥物相互作用方面，西咪替丁競爭性抑制二甲雙胍的腎小管排泄，因此會增加血液中二甲雙胍的濃度。
04 二甲雙胍給藥的禁忌癥是什么？
雙胍類藥物禁用于腎功能不全［血肌酐水平男性>132.6 μmol/L（1.5 mg/dl），女性>123.8 μmol/L（1.4 mg/dl）或估算的腎小球濾過率（eGFR）<45 ml·min?1·（1.73 m2）?1］、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。造影檢查如使用碘化對比劑時，應暫時停用二甲雙胍，在檢查完至少48 h且復查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥。
這位患者頻繁的飲酒史，給二甲雙胍的使用造成了一定的困擾。在增加到850mg 每天兩次后，患者訴上腹痛，多在服用二甲雙胍后的半小時出現(xiàn)。那么，上腹痛是二甲雙胍的副作用嗎？
二甲雙胍的副作用主要來自消化系統(tǒng)。它會導致上腹痛、惡心、厭食、口中有金屬味、脹氣和腹瀉。一些患者抱怨容易疲勞的感覺。副作用在治療開始時更為常見（一些作者報告的發(fā)生率為 30%），但它們通常會在幾天后或暫時減少劑量后消退。據(jù)報道，接受二甲雙胍治療的患者中有 5% 至 10% 因其副作用（主要是腹瀉）而被迫停藥。
這位患者的上腹痛也可能是由于他服用了阿司匹林或他汀類藥物所致。此外，吸煙會導致胃炎。
在使用二甲雙胍血糖控制良好兩年后，患者仍未戒煙，血脂仍然異常。他再次復診時看上去很虛弱，告訴醫(yī)生自己最近因為急性心肌梗塞住院治療。他現(xiàn)在使用胰島素治療?；颊呖梢栽俅伍_始使用二甲雙胍嗎？
如前所述，二甲雙胍在任何缺氧情況下都是禁忌的，例如慢性充血性心力衰竭，這會導致乳酸產(chǎn)生增加。最近發(fā)生的心肌梗死，除非伴有血流動力學不穩(wěn)定的心功能不全，否則并不再認為是二甲雙胍給藥的禁忌癥。既往的指南曾經(jīng)不支持給予心肌梗死6個月內(nèi)的患者二甲雙胍。
文/中山大學附屬第一醫(yī)院 副主任醫(yī)師 蘇磊
責編/Jane
病例出處：
Diabetes in Clinical Practice: Questions and Answers from Case Studies. Nicholas Katsilambros et al.# 2006 John Wiley & Sons, Ltd.
