（一）
今天爆出重磅消息：K藥（帕博利珠單抗）在中國(guó)被正式獲批用于食管癌治療！
具體適應(yīng)證：通過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1（綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥10）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）。
最近正好有讀者問(wèn)我這個(gè)問(wèn)題。果然，今天好消息就到了！
中國(guó)是食管癌最高發(fā)國(guó)家之一，發(fā)病率遠(yuǎn)超過(guò)歐美發(fā)達(dá)國(guó)家。全世界一半的食管癌都在中國(guó)！
更麻煩的是，晚期食管癌是最難治的癌癥類型之一，一直以來(lái)都沒(méi)有新藥上市，基本只有放化療；目前的5年生存率還不到10%。
根據(jù)國(guó)家癌癥中心的最新報(bào)告，僅2015年，中國(guó)就有24.6萬(wàn)人被新診斷為食管癌，18.8萬(wàn)人因此而去世。K藥獲批，對(duì)于中國(guó)這些患者而言，非常重要。
對(duì)于K藥，大家應(yīng)該不陌生。它是全球上市最早，也是應(yīng)用最廣的腫瘤免疫藥之一，有超過(guò)23個(gè)適應(yīng)證。它對(duì)食管癌的效果如何呢？
在代號(hào)為KEYNOTE-181的全球III期大型對(duì)照臨床研究中，一線治療失敗的晚期食管癌患者分為兩組，一組用標(biāo)準(zhǔn)化療藥，一組用K藥，直接頭對(duì)頭PK。結(jié)果K藥取得了勝利！
正因?yàn)槿绱?，去?月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了它用于食管癌治療?，F(xiàn)在，不到一年，它在中國(guó)也獲批了！
關(guān)于食管癌治療，有一點(diǎn)大家必須知道，那就是亞洲和歐美的食管癌其實(shí)不太一樣。咱們這邊鱗癌亞型多，而歐美腺癌更常見(jiàn)，可以說(shuō)是兩種不同的癌癥類型。所以歐美的結(jié)果并不能直接搬到中國(guó)來(lái)用。
正因?yàn)槿绱耍琄藥的這項(xiàng)研究專門納入了355名亞洲的患者（很多來(lái)自中國(guó)）。幸運(yùn)的是，數(shù)據(jù)顯示，對(duì)中國(guó)高發(fā)的鱗癌，K藥用于二線治療，整體優(yōu)于目前的化療，能顯著延長(zhǎng)患者生存期。
如果看整個(gè)亞洲患者的數(shù)據(jù)，療效最顯著的人群是PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）群體。他們的中位生存期從6個(gè)月提高到12.5個(gè)月，翻了一倍，如果看1年生存率，也從22.8%提升到了54.2%。對(duì)于一線治療失敗的晚期食管癌患者，50%以上的一年生存率從未見(jiàn)過(guò)，是個(gè)巨大的突破。
整體來(lái)看，食管鱗癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了45%，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)更是大幅下降了66%，這是個(gè)很少有單個(gè)抗癌藥能達(dá)到的驚艷數(shù)字。
無(wú)論看哪個(gè)角度，K藥在這些中國(guó)患者的二線治療中都完爆化療。
中位總生存：K藥12.0個(gè)月，化療 5.3個(gè)月，K藥是兩倍；
1年生存率：K藥53.1%，化療16.1%，K藥是三倍；
腫瘤顯著縮小比例：K藥24.0%，化療6.9%，K藥是三倍；
3~5級(jí)顯著副作用比例：K藥21.0%，化療42.4%，K藥僅一半。
總之，和化療相比，K藥不僅療效好，而且副作用小，患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間都得到提高。
正因?yàn)槿绱?，中?guó)藥監(jiān)局非?？炀团鷾?zhǔn)了K藥的上市?？梢韵胂?，K藥很快有望成為中國(guó)食管癌的二線標(biāo)準(zhǔn)療法。
（二）
這次批準(zhǔn)的適用人群是PD-L1陽(yáng)性的食管癌患者。
大家肯定會(huì)問(wèn)：那如果檢測(cè)結(jié)果是陰性或者弱陽(yáng)性，咋辦呢？
這個(gè)目前是比較難決定的，因?yàn)镻D-L1表達(dá)量不是一個(gè)完美的預(yù)測(cè)標(biāo)記物。
一方面，PD-L1陰性患者，單獨(dú)使用K藥起效的概率顯著低于陽(yáng)性患者；但另一方面，這個(gè)概率又不是零，確實(shí)有檢測(cè)陰性的患者響應(yīng)。
所以，如果其它療法都不行，家屬和醫(yī)生確實(shí)都面臨一個(gè)困難的抉擇：賭不賭一把？
這個(gè)問(wèn)題不止食管癌有，肺癌、胃癌、頭頸癌等都面臨這個(gè)問(wèn)題。
最終，這是每個(gè)家庭自己的選擇，和風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力、經(jīng)濟(jì)條件等都有直接關(guān)系。
一個(gè)好消息，是據(jù)我所知，隨著食管癌獲批，K藥的贈(zèng)藥項(xiàng)目應(yīng)該會(huì)擴(kuò)大覆蓋到適應(yīng)證對(duì)應(yīng)人群。目前具體方案還沒(méi)有公布，參考目前黑色素瘤的贈(zèng)藥方案，贈(zèng)藥后的年均費(fèi)用應(yīng)該在12-24萬(wàn)之間。
就科研而言，我們還需要找到更好的生物標(biāo)記物，來(lái)預(yù)測(cè)患者的療效，爭(zhēng)取讓大家都把錢花到刀刃上！
（三）
到底為什么中國(guó)食管癌這么多？
原因很多，但主要是和我們的生活方式有關(guān)。大家不難想象，食管作為每個(gè)人吃喝的必經(jīng)管道，患癌肯定和飲食習(xí)慣脫不了關(guān)系。
中國(guó)食管癌發(fā)病規(guī)律很奇怪：男人多，女人少；農(nóng)村多，城里少?；颊咧屑s70%是男性，約75%是農(nóng)村人口。
他們有什么不好的習(xí)慣呢？
最需要注意的三個(gè)：煙，酒，燙茶/燙食！
這三個(gè)都是食管癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，如果三種因素同時(shí)長(zhǎng)期發(fā)生，就容易得食管癌。北京大學(xué)的研究組對(duì)超過(guò)45萬(wàn)中國(guó)人，平均9.2年的跟蹤發(fā)現(xiàn)，抽煙 喝酒 喝燙茶，會(huì)讓一個(gè)人得食管癌的風(fēng)險(xiǎn)暴漲到500%！
很不幸，抽煙、喝酒、喝燙茶三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素經(jīng)常在一個(gè)人身上出現(xiàn)。
大家看看身邊的人，就會(huì)發(fā)現(xiàn)喜歡抽煙和喝酒的人，通常也喜歡喝茶。中國(guó)很多男性一邊抽煙，一邊希望喝茶養(yǎng)生。但如果喝的是燙茶，那就簡(jiǎn)直是雪上加霜。
西南地區(qū)是我國(guó)食管癌整體發(fā)病率較高的地區(qū)。云南產(chǎn)煙，四川和貴州產(chǎn)酒，重慶產(chǎn)火鍋，大家都愛(ài)喝茶 ……
茶本身挺好的，但如果太燙，就會(huì)弊大于利，得不償失。世界衛(wèi)生組織最近把所有65度以上飲品都定為“很可能致癌物”，主要因?yàn)楦鲊?guó)多項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期喝燙的東西和食管癌有關(guān)系。（擴(kuò)展閱讀：喝這種水，真的可能致癌！）
燙茶/燙食之所以會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，主要是因?yàn)闋C的東西會(huì)破壞消化道黏膜和表皮細(xì)胞。這會(huì)帶來(lái)兩個(gè)顯著的致癌風(fēng)險(xiǎn)：
1：增加基因突變。為了修復(fù)受損組織，需要細(xì)胞擴(kuò)增和DNA復(fù)制。而每次復(fù)制，DNA都會(huì)有出錯(cuò)的可能，如果再加上吸煙或喝酒，會(huì)極大增加DNA出錯(cuò)概率。
2：引起慢性炎癥。細(xì)胞破壞會(huì)導(dǎo)致局部免疫反應(yīng)，長(zhǎng)期慢性炎癥會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。
為了避免食管癌，最好戒煙，控酒，茶涼一會(huì)兒再喝。
除此之外，家族史、消化道疾病、環(huán)境中的致癌物、新鮮蔬菜水果攝入不足，缺乏微量元素等也都和食管癌發(fā)生有關(guān)系。
（四）
最后咱們?cè)僬f(shuō)回免疫療法。
現(xiàn)在食管癌有K藥了，但還能進(jìn)一步么？
肯定是可以的。我個(gè)人最期待的是免疫聯(lián)合方案用于食管癌的一線治療。
首先，從二線治療到一線治療是免疫治療的一個(gè)重點(diǎn)探索方向。
由于免疫療法的機(jī)理是激活患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥，因此理論上，越早使用，患者身體狀態(tài)越好的時(shí)候，效果可能越好。在各種癌癥研究中，大家都在嘗試把免疫療法使用越來(lái)越靠前，從三線到二線，從二線到一線，或者到手術(shù)前的新輔助。
最近對(duì)肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等的大數(shù)據(jù)研究，確實(shí)發(fā)現(xiàn)一線使用免疫藥物后，整體效果比二線、三線的效果更好，生存獲益更大。
除了治療前移，免疫聯(lián)合治療也是最近非常熱門的領(lǐng)域。目前全世界有近3000個(gè)免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其中2000多個(gè)都是聯(lián)合治療。
免疫單藥最大的問(wèn)題，是整體有效率低，而聯(lián)合治療有可能讓更多患者，包括PD-L1陰性患者受益。
目前最成功的案例，應(yīng)該是在非小細(xì)胞肺癌中的免疫聯(lián)合化療方案（擴(kuò)展閱讀：K藥在中國(guó)大陸獲批肺癌一線聯(lián)合治療！）。
由于組合療法整體效果比單獨(dú)的化療或免疫治療都要更好，PD-L1弱陽(yáng)性，甚至陰性患者也能從中獲益，因此，這個(gè)組合已經(jīng)成為了很多肺癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。
除了化療，免疫藥物還能和靶向藥物，其它免疫藥物，甚至放療聯(lián)合，不同公司策略不同。從最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合方案效果差異很大，和具體藥物，以及癌癥類型都有很大關(guān)系。
針對(duì)食管癌，K藥聯(lián)合化療的大型III期臨床研究（代號(hào)為KEYNOTE-590）正在世界各地展開(kāi)，中國(guó)的患者入組去年已經(jīng)結(jié)束。這個(gè)結(jié)果非常值得期待，如果成功，必將惠及更多的患者。
除了K藥自己，還有其它免疫藥物，包括國(guó)產(chǎn)藥也開(kāi)展了針對(duì)中國(guó)食管癌患者的臨床研究。群雄逐鹿，希望能看到更多驚艷的數(shù)據(jù)。
今天K藥獲批，代表著中國(guó)的食管癌治療正式進(jìn)入免疫新時(shí)代。相信隨著更多免疫組合治療數(shù)據(jù)的公布，我們還能進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，讓更多食管癌患者，尤其PD-L1陰性的患者也能從免疫療法中獲益。
期待更多好消息！
致敬生命！
*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
參考文獻(xiàn)：
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2. 《帕博利珠單抗對(duì)比化療二線治療晚期/轉(zhuǎn)移性食管腺癌或鱗狀細(xì)胞癌: KEYNOTE-181亞洲亞組分析》. CSCO 2019
3. Pembrolizumab versus chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus as second line therapy: analysis of the Chinese subgroup in Keynote-181. ESMO 2019
4. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol. 2019 Apr;15(10):1057-1066.
5. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):163-164.
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