藥物活性成分——原料藥，其質量在很大程度上影響著藥品的安全和有效性。為了保證藥品的生產質量,保證人民安全用藥，需要關注原料藥生產車間的GMP現(xiàn)場管理。GMP生產車間對于有效落實生產質量管理工作，生產高質量的藥品意義重大。而當原料藥的生產準備從實驗室規(guī)模放大到工業(yè)規(guī)模時，需要注意原料藥工藝放大時可能存在的問題。
（1）原料中間體的可用性評價
在進行放大反應之前，應檢查原料中間體的成分，以確定能否得到預計的收益和提供預計的產率和質量的產物。原料與中間體的可用性評價應注意兩結合：分析測試與實驗驗證相結合；原料的評價與中間體的評價相結合。
（2）原料藥生產工藝路線的復審
工業(yè)化是原料藥開發(fā)工藝的最終目標，在路線選擇時首要考慮是否可以工業(yè)化批量生產。一般情況下，單元反應的方法和生產工藝路線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)化生產。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。
（3）工藝放大路線應當盡量避免復雜
在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡單，越簡單產生工藝錯誤的機會越少。在實際操作中，越復雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細的描述。簡化不僅是從安全考慮，同時可以減少生產周期，減少廢物等。避免使用非常特殊的設備的反應，或者非常危險需要安全設施的反應，如硝化、氫化等。
工藝的簡化來源于反應路線的簡化，往往反應步數(shù)最少的路線就是較好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。
美迪西致力于為客戶提供快捷高效的服務。其特有的“定制化”制藥工藝研發(fā)模式也充分體現(xiàn)了這一理念，能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。美迪西工藝研發(fā)部門在對工藝優(yōu)化，開發(fā)新型、安全和環(huán)境友好的工藝路線有著豐富的經(jīng)驗，致力于幫助客戶開發(fā)穩(wěn)定低成本且適合大規(guī)模生產的工藝。
（4）設備的可用性及材質與型式的選擇
建立GMP生產車間，在藥品生產過程中通過實施有效的GMP改造技術，對實際的核心內容進行車間硬化改進，由醫(yī)藥設計部門對實際的生產水平進行明確，確定實際滿足的GMP生產實施標準要求。2010版的GMP大幅提高了對原料藥特別是無菌原料藥生產的控制要求，對生產設備的要求也有很大的提高。
在原料藥工藝放大時需要考慮設備的可用性，對于設備的可用性評價應注意一下六點：混合狀態(tài)是否滿足工藝要求；反應設備的最小投料溶劑是多少；加熱介質是否有溫度指示且可控制在工藝要求的范圍內；滴液點的溫度是否可控制（滴液是否達到足夠的低溫，滴液是否足夠稀釋，滴液位置是否處于攪拌最大處，滴液的分布是否滿足工藝要求等）；反應設備是否做到了工藝要求的清洗和干燥程度；反應設備是否達到了工藝要求的密封程度。
開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考察是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。
（5）攪拌器型式與攪拌速度的考查
藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。
（6）反應條件的進一步研究
實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應條件。
（7）工藝流程與操作方法的確定
在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必需考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)生產的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。避免投入所有原料后加熱和在沒有攪拌的情況下加熱，且不要將固體投入正在回流或熱的反應混合物。這是在小試常見的操作，但在生產中難于實現(xiàn)。
對于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都需要很長時間。重要的是在放大前進行所有涉及原料、中間體和產品的穩(wěn)定性評估。避免反應后必須馬上淬滅和分離的反應。
（8）原輔材料和中間體的質量控制
包括：（1）原輔材料、中間體的物理性質和化工參數(shù)的測定；（2）原輔材料、中間體質量標準的制定。此外要避免忽視溶劑使用問題，小試中可能會用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點低于-18℃的溶劑。
（9）不要忽視潛在的降解反應
不要在已知反應物降解溫度50℃內進行反應，以免反應失控。除了對放熱反應的量熱評估，可以自加速的降解反應也需要考察。這需要附加的實驗，比如絕熱反應量熱（ARC）,如果分析認為反應可能產生潛在的不穩(wěn)定易降解產物，應進行相應的量熱實驗。
有些降解反應可能進行的很慢，通過常規(guī)的測試無法辨識。即使低于引發(fā)溫度，反應放熱依然會以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度明顯上升時，分解反應已經(jīng)發(fā)生。
原料藥的制備可以為藥物研發(fā)過程中的藥理毒理研究、制劑和臨床研究提供合格的原料藥，為藥物的質量研究提供詳細信息，因此提供符合工業(yè)化生產的原料藥制備工藝事關重大。而建立原料藥GMP生產車間，全面提高原料藥生產車間現(xiàn)場GMP的管理水平，為生產出高質量的藥品提供了保障。
