說起抗生素，可能會覺得有些抽象，那如果說阿莫西林、頭孢、紅霉素、阿奇霉素等等這些日常生活經(jīng)常使用的藥物，會不會有一些熟悉的感覺。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)身體有一些小炎癥(如頭痛發(fā)熱、喉嚨癢疼、咳嗽)的時(shí)候，首先會想到要使用這類藥物(抗生素) 進(jìn)行消炎。
在現(xiàn)實(shí)生活中，抗生素被許多人當(dāng)作是包治百病的妙藥，一遇到頭痛發(fā)熱或喉癢咳嗽，首先想到的就是使用抗生素，而對濫用抗生素產(chǎn)生耐藥性的危害卻知之甚少。
世界衛(wèi)生組織在1996年時(shí)就向全世界發(fā)出了警告，因?yàn)槿藗儗股氐臑E用，產(chǎn)生了一些嚴(yán)重的后果。其中之一就是導(dǎo)致了細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng)，其結(jié)果直接提高了人類對感染類疾病的治療的難度，增加治療所需的成本，甚至患病人群的死亡率劇增。
在人類和其他哺乳動物中，所有暴露于環(huán)境的表面都是無數(shù)古細(xì)菌、細(xì)菌、病毒和真核微生物的家園，這些定殖微生物被稱為微生物群。
微生物群的定植為我們抵御病原微生物感染提供了最有效的屏障之一。微生物群通過啟動免疫防御、通過代謝將病原體排除在其首選的生態(tài)位中以及通過直接的抗微生物拮抗作用來防止感染。微生物群的破壞，尤其是抗生素的破壞，是細(xì)菌病原體定植的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。
研究表明，常見的革蘭氏陰性菌感染包括由克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌以及革蘭陽性菌感染如艱難梭菌感染，最初的定植與治療復(fù)發(fā)均與抗生素的使用和被破壞的腸道菌群有關(guān)。
例如，肺炎克雷伯菌是屬于腸桿菌科的革蘭氏陰性變形菌。它是包括人類在內(nèi)的幾種哺乳動物的胃腸道和上呼吸道共生的，估計(jì)人類攜帶率約為 3-8%。在住院患者中，胃腸道定植的發(fā)生率可能會顯著升高（高達(dá) 38%）。在一部分宿主中，肺炎克雷伯菌會引起呼吸道、泌尿道、傷口和血流感染 。
胃腸道定植是肺炎克雷伯菌的關(guān)鍵步驟發(fā)病機(jī)制。住院時(shí)間和抗生素的使用會增加肺炎克雷伯菌的定植率。住院時(shí)間可能會增加患者通過醫(yī)護(hù)人員和污染物接觸細(xì)菌的可能性?？股氐氖褂脤?dǎo)致微生物群失調(diào)，為肺炎克雷伯菌提供了有利條件?？股啬退幮缘陌l(fā)展也放大了肺炎克雷伯菌的感染幾率。
此外，革蘭氏陽性菌感染中艱難梭菌感染可能是最廣為人知且臨床上最常見的感染。艱難梭菌感染的主要危險(xiǎn)因素之一是之前的抗生素治療 。感染的初始治療通常依賴抗生素甲硝唑和萬古霉素；然而，高達(dá) 35% 的患者會出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)，并且與免疫抑制和進(jìn)一步的抗生素治療有關(guān) 。 此外，臨床研究認(rèn)為氟喹諾酮類、克林霉素和頭孢菌素也是使患者對艱難梭菌易感的主要抗生素。
本文主要探討抗生素究竟對人體腸道菌群有哪些影響，以及對人體健康的主要影響。
什么是抗生素
抗生素
抗生素是指由微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬) 或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。簡單來說就是在非常低濃度下對所有的生命物質(zhì)有抑制和殺滅作用的藥物。臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液中的提取物以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。
自人們發(fā)現(xiàn)抗生素的使用大大的降低了傳染病導(dǎo)致的死亡率后，抗生素就開始被廣泛的應(yīng)用于疾病的治療中，并在全球范圍內(nèi)徹底改變了傳染病的治療方法。在20世紀(jì)更是一度被稱為 “預(yù)期壽命延長” 的一大促成因素。
抗生素的本質(zhì)作用其實(shí)就是把感染我們的微生物消滅，清除掉病原體，控制住疾病的發(fā)展，最終得以將病癥治療康復(fù)。但因?yàn)槿祟?、獸醫(yī)學(xué)以及畜牧業(yè)中過度使用、誤用等情況的發(fā)生，導(dǎo)致了當(dāng)前出現(xiàn)了抗生素耐藥性的危機(jī)。
抗生素治療作用的機(jī)理
抗生素的種類很多，目前國內(nèi)在醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)日常應(yīng)用的抗生素不少于幾十種。不同的抗生素對病菌的作用原理不盡相同：
1. 有的抗生素是干擾細(xì)菌的細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌因缺乏完整的細(xì)胞壁，抵擋不了水份的侵入，發(fā)生膨脹、破裂而死亡。
2. 有的抗生素是使細(xì)菌的細(xì)胞膜發(fā)生損傷，細(xì)菌因內(nèi)部物質(zhì)流失而死亡。
3. 有的抗生素能阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌的繁殖終止。
4. 有的抗生素是通過改變細(xì)菌內(nèi)部的代謝，影響它的脫氧核糖核酸的合成，使細(xì)菌（還有腫瘤細(xì)胞）不能重新復(fù)制新的細(xì)胞物質(zhì)而死亡。
抗生素的分類
在日常生活以及醫(yī)療當(dāng)中所指的抗生素主要是針對細(xì)菌、病毒微生物的藥物，種類是相當(dāng)多的，大概可以分成十余種大類。在臨床上常見的更是有百余種之多。
在此簡單的對其抗菌譜、化學(xué)結(jié)構(gòu)、用途等方面進(jìn)行分類。
? 按抗菌的范圍(抗菌譜)，分為：
◆ 廣譜抗生素
指的是抗菌譜比較寬的藥物，簡單說就是能夠抵抗大部分細(xì)菌的藥物；
如. 氯霉素、金霉素、土霉素、四環(huán)素、甲砜霉素等
◆ 窄譜抗生素
是專門殺滅某一種或一類細(xì)菌的藥物。
如. 青霉素G
? 按照化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為：
◆ 喹諾酮類抗生素
◆ β-內(nèi)酰胺類抗生素
◆ 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
◆ 氨基糖苷類抗生素
......
? 按照用途，分為：
◆ 抗細(xì)菌抗生素
◆ 抗真菌抗生素
◆ 抗腫瘤抗生素
◆ 抗病毒抗生素
◆ 畜用抗生素
◆ 農(nóng)用抗生素
◆ 其他微生物藥物(如麥角菌產(chǎn)生的具有藥理活性的麥角堿類，有收縮子宮的作用) 等。
列舉常用的各類抗生素及其作用、對應(yīng)的病癥等：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
人體腸道微生物群
腸道微生物群的組成
腸道微生物群對于宿主的健康起著重要的作用 —— 可以防止病原體的定植，調(diào)節(jié)腸道免疫，提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)、生物活性代謝物、參與能量穩(wěn)態(tài)等。
微生物群的變化
微生物群的變化隨多種因素的影響而改變。其中對于嬰兒來說，大部分的腸道菌群受其母體的影響最為嚴(yán)重，主要是與分娩方式、胎齡以及產(chǎn)后喂養(yǎng)習(xí)慣等方面有關(guān)；對于抗生素的使用同樣是影響腸道菌群的一大常見因素。
? 分娩方式是影響嬰兒腸道菌群的首要因素之一。通過對比發(fā)現(xiàn)，陰道分娩嬰兒的微生物群明顯更加的多樣化，與其母親的陰道微生物群相似度更高；而剖宮產(chǎn)出生的嬰兒則因?yàn)楸蝗狈α瞬糠窒鄳?yīng)的生產(chǎn)過程以及母體的接觸，因此具有腸道微生物群僅與其母親的皮膚和醫(yī)院環(huán)境所類似。其中，
在剖宮產(chǎn)出生的嬰兒中 ——
豐度增加的包含：
丙酸桿菌(Propionibacterium)
棒狀桿菌(Corynebacterium)
葡萄球菌(Staphylococcus)
艱難梭菌(C.difficile)
鏈球菌(Streptococcus)
豐度降低的包含：
雙歧桿菌(Bifidobacteria)
擬桿菌(Bacteroides)
在陰道分娩的嬰兒中發(fā)現(xiàn)了 ——
乳酸桿菌(Lactobacillus)
普雷沃氏菌(Prevotella)
斯奈斯菌屬(Sneathia spp.)
? 胎齡也是改變腸道菌群的因素。早產(chǎn)兒明顯比足月新生兒的腸道菌群多樣低，其中 ——
變形菌(Proteobacteria)的豐度較高；
專性厭氧菌（如. 雙歧桿Bifidobacterium)、擬桿菌(Bacteroides)、Atopobium的水平較低。
? 喂養(yǎng)習(xí)慣是影響嬰兒腸道菌群的另一個(gè)關(guān)鍵因素。由于母乳中存在大量的低聚糖(母乳低聚糖) 用來產(chǎn)生雙歧桿菌(Bifidobacteria)。與配方奶喂養(yǎng)的嬰兒相比：
母乳喂養(yǎng)的嬰兒 ——
雙歧桿菌的水平更高，且在斷奶后的比例仍然很高；
檢測出的菌群包含：
擬桿菌(Bacteroides)
鏈球菌(Streptococcus)
乳酸桿菌(Lactobacillus)
......
配方奶喂養(yǎng)的嬰兒 ——
豐度較高的菌包含：
大腸桿菌(Escherichia coli)
艱難梭菌(C. difficile)
脆弱擬桿菌群(Bacteroides fragilis group)
乳酸桿菌(Lactobacilli)
以下，為各種抗生素對人體腸道微生物群影響：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
懷孕期間的陰道微生物群發(fā)生了特定的變化。有研究報(bào)道，與未懷孕女性的陰道微生物群相比，懷孕期間的陰道微生物群的變化重點(diǎn)表現(xiàn)在高細(xì)菌負(fù)荷、高乳酸菌豐度、低豐富度和菌群多樣性的降低等。在整個(gè)懷孕期，表示機(jī)體健康的特有特征包括了細(xì)菌的負(fù)荷增加以及腸道微生物群組成發(fā)生的明顯變化。在妊娠的前三個(gè)月至妊娠晚期，隨著生理的變化，會出現(xiàn)諸如變形菌和放線菌總含量的明顯增加以及其豐富度下降的現(xiàn)象。
抗生素的相關(guān)研究
抗生素所引起微生物組成的變化會對宿主的健康產(chǎn)生直接或間接的負(fù)面影響。
其中包括 ——
微生物多樣性下降
微生物群功能屬性發(fā)生變化
抗生素抗性菌株的形成和選擇
這些變化會使宿主更容易感染艱難梭菌等病原體。
以下，是過度使用和濫用抗生素可能對宿主健康產(chǎn)生負(fù)面影響：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
針對母體&嬰兒
? 母體&嬰兒常使用的抗生素及原因 ——
◆ 懷孕期間 最常用的一些抗生素包含：
β-內(nèi)酰胺類抗生素
磺胺類
甲氧芐啶
大環(huán)內(nèi)酯類
林可酰胺
鏈霉素
其他規(guī)定的抗生素類
◆ 分娩期間 經(jīng)常給母體服用抗生素，目的：
防止 B 群鏈球菌的傳播
減少并預(yù)防子宮內(nèi)膜感染的風(fēng)險(xiǎn)
以及預(yù)防傷口感染的產(chǎn)生
◆ 嬰兒 最常用的抗生素包括：
阿莫西林
芐青霉素
頭孢菌素
慶大霉素
萬古霉素
克林霉素
阿奇霉素
......
這些抗生素適用于呼吸道和耳部的感染、支氣管炎、咽炎和高溫。
對于孕婦和幼兒來說要尤其注意，上腸道微生物群可能會因受到短期或低劑量抗生素的干擾，而對健康造成了長期深遠(yuǎn)的嚴(yán)重影響。希望人們可以警戒，不過度濫用抗生素。
? 廣譜抗生素對腸道微生物群有害影響 ——
廣譜抗生素會降低腸道微生物群的多樣性，以殺死相關(guān)病原體，并根除有益微生物，其結(jié)果對宿主是有害的。
在西方國家，高達(dá) 35% 的女性在懷孕和分娩期間都會接觸抗生素，并經(jīng)常使用預(yù)防性抗生素來預(yù)防和治療感染。女性在懷孕期間抗生素的使用就占了接觸藥物總量的 80%左右。
對相關(guān)疾病影響的研究
?免疫性疾病
接觸過產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防(IAP) 的嬰兒腸道菌群的多樣性會發(fā)生改變。如果在兒童早期或發(fā)育階段所接觸到的微生物群種類較少或不足，則可能導(dǎo)致免疫相關(guān)疾病的產(chǎn)生。為此，世界衛(wèi)生組織曾提出建議表示盡量不要在分娩后預(yù)防性的使用抗生素。
◆ 對于新生兒尤其是早產(chǎn)兒來說
由于其健康狀況以及感染的高度敏感性和免疫力較低，導(dǎo)致經(jīng)常性的要接受抗生素的相關(guān)治療。
經(jīng)常接觸抗生素，會導(dǎo)致 ——
微生物群發(fā)生改變
增加患感染性疾病的可能性
常見如. 哮喘和過敏性致敏、NEC 和侵襲性真菌感染。
若延長使用抗生素進(jìn)行治療，則可能會 ——
增加發(fā)生遲發(fā)性敗血癥(主要由 B 組鏈球菌引起)
壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)
機(jī)體性死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)
◆ 在嬰兒期使用抗生素，也會產(chǎn)生類似的影響。在哺乳期間，母體所使用抗生素會影響乳汁微生物群的變化，這又將會影響到嬰兒腸道菌群的組成?？股氐纫恍┩庠谝蛩貢δ阁w微生物群的多樣性進(jìn)行改變，從而直接或間接地影響到嬰兒腸道微生物群的多樣性、免疫力的增減以及疾病的發(fā)生。過早期的使用抗生素增加了兒童期患哮喘過敏、特應(yīng)性皮炎和 IBD 等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
◆ 圍產(chǎn)期(懷孕28 周到產(chǎn)后一周) 和圍產(chǎn)期抗生素的使用會影響腸道菌群的定植以及嬰兒的耐藥性。
對于抗生素會增加?jì)雰夯枷?/strong>和過敏的風(fēng)險(xiǎn)度、免疫學(xué)的改變和后代糖尿病的發(fā)生幾率以及發(fā)育和認(rèn)知功能的障礙等的相應(yīng)結(jié)論，現(xiàn)階段還存在爭議和不確定性。
? 免疫發(fā)育
嬰兒期，免疫系統(tǒng)就進(jìn)行了對抗病原體的練習(xí)，而此時(shí)正是微生物定植的重要時(shí)期。這種共同生長發(fā)育的過程體系導(dǎo)致了對微生物定植的任何干擾都會影響免疫系統(tǒng)的成熟穩(wěn)定。
? 先天性異常
妊娠期間抗生素使用與新生兒和先天性異常之間存在關(guān)聯(lián)。研究報(bào)告稱，在懷孕期間接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的母親所生的嬰兒患腦性麻痹、癲癇、心臟和生殖器畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加，在孕早期服用這些藥物的有害影響更大。
在少數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)，在孕早期使用阿莫西林與嬰兒的唇裂和腭裂的形成有關(guān)聯(lián)，其有利證實(shí)了懷孕期間使用抗生素的不利影響。
妊娠前三個(gè)月使用磺胺類藥物和呋喃妥因與小眼癥、左心發(fā)育不全綜合征、房間隔缺損和唇裂伴腭裂等出生缺陷也有關(guān)連；孕期使用甲氧芐啶-磺胺類藥物與心血管畸形的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；可能是由于在子宮內(nèi)器官發(fā)生和早期發(fā)育階段對新生兒產(chǎn)生了影響。
雖然相關(guān)的病例還不能總結(jié)出確切的關(guān)系，但是對于妊娠期間抗生素的使用應(yīng)該重新進(jìn)行評估。
? 肥 胖
由于腸道微生物群在飲食代謝中的作用，肥胖與早期菌群的定植有著廣泛的關(guān)聯(lián)。早期使用抗生素對體重指數(shù)的增加、超重以及引起中心性肥胖癥有潛在的關(guān)聯(lián)。對此現(xiàn)象在男性中的影響大于女性，所以此類影響可能是具有性別特異性的。
對微生物組成影響的研究
在功能水平上，無論是靜態(tài)的還是滅活的抗生素，不同的類型都會對腸道微生物群產(chǎn)生不同的影響。抗生素可以影響原微生物群并導(dǎo)致耐藥菌株的生長，這些菌株在使用治療后可以持續(xù)保留數(shù)年。
?對個(gè)體微生物影響
◆ 某種抑菌藥物導(dǎo)致了革蘭氏陰性菌增多，其影響了 ——
脂多糖(LPS)合成的基因數(shù)量的增加
殺菌藥物與革蘭氏陽性菌的增加有關(guān)
其現(xiàn)象還伴有內(nèi)生孢子形成的基因過度表達(dá)
◆ 母體使用了產(chǎn)時(shí)抗生素是會影響到嬰兒口腔微生物群，其中母體使用了抗生素治療的嬰兒中 —— 放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門更為豐富。氨芐青霉素在母體用于產(chǎn)時(shí)預(yù)防性藥物對抗 B 組鏈球菌，其結(jié)果同樣降低了嬰兒雙歧桿菌的水平含量。
◆ 產(chǎn)前暴露于抗生素的嬰兒中擬桿菌和雙歧桿菌有所降低，并且發(fā)現(xiàn)改變的微生物群類似于同期新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中的耐藥菌。許多相關(guān)的影響與產(chǎn)后服用抗生素觀察到的結(jié)果相似。
◆ 接觸 IAP 的嬰兒特別是新生兒出生后的最初幾周內(nèi) ——
放線菌、擬桿菌的比例較低
口腔變形桿菌屬水平較高
雙歧桿菌的水平較低
◆ 出生后3個(gè)月，使用抗生素的嬰兒 ——
含量較低的菌屬包含：
擬桿菌屬
副桿菌屬
高等腸球菌屬
梭菌屬
豐度較高的菌屬包含：
而腸桿菌科
◆ 在早產(chǎn)兒中觀察到——
雙歧桿菌豐度下降
擬桿菌豐度下降
腸球菌豐度增加
早產(chǎn)兒短期和長期接觸抗生素都會對其腸道菌群有所改變，包括細(xì)菌種群的多樣性減少、腸道中物種豐富度降低、抗生素抗性基因增多等方面。
?相關(guān)疾病的微生物
由于微生物群在宿主代謝和生理學(xué)中所起到的作用，大量研究提出了“缺失的微生物”(即.假設(shè)微生物失衡) 可能會與肥胖、糖尿病和哮喘等疾病具有一定的關(guān)聯(lián)性。
通過微生物群的組成和飲食習(xí)慣等可控因素來控制來調(diào)控多因素條件，從而盡可能的防止疾病發(fā)生。
◆ 研究抗生素使用與肥胖之間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)——
厚壁菌門與擬桿菌門的比例增加（不確定性）
短鏈脂肪酸(SCFA) 含量更高
◆ 重復(fù)性的使用廣譜抗生素與糖尿病之間存在著聯(lián)系。在易患糖尿病的動物中，部分原因是特異性抗原負(fù)荷的降低或耐受性 APC 的生長。微生物組成的變化與Ⅱ型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)更為明顯，Ⅱ型糖尿病患者中產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌水平有所下降。在研究了 121 名糖耐量正常、糖尿病前期以及新診斷為糖尿病的受試者得出，在糖尿病前期階段腸道微生物組成受到調(diào)節(jié)，這可以作為糖尿病的一個(gè)狀態(tài)發(fā)展標(biāo)志。
抗生素所引起的微生物的定植變化與Ⅰ型糖尿病之間同樣存在著關(guān)聯(lián)性。對自身免疫性Ⅰ型糖尿病的新生非肥胖糖尿病小鼠，給予單獨(dú)的廣譜抗生素或與萬古霉素的組合使用會發(fā)現(xiàn)——
大腸桿菌的種類增加
乳酸桿菌的種類增加
梭菌目減少
其微生物群發(fā)生了顯著的變化
回腸和結(jié)腸固有層中IL-17 細(xì)胞產(chǎn)生大量減少
這會影響到宿主的防御機(jī)制。此外，葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗相關(guān)的代謝變化，也與糖尿病的患病有關(guān)。
◆ 抗生素導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD) ，克林霉素可導(dǎo)致微生物群發(fā)生改變，從而促進(jìn)艱難梭菌等潛在病原體的定植，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生。抗生素治療導(dǎo)致 ——
α和β多樣性下降
導(dǎo)致水平下降的包含：
血清素
色氨酸水解酶
次級膽汁酸
進(jìn)一步影響腸道的蠕動和代謝問題。NEC 和 AAD 還與生命早期延長或預(yù)防性抗生素?cái)z取有關(guān)。
◆ 許多抗生素通常用于牙科手術(shù)。這些抗生素可以增加口服耐藥菌株的數(shù)量，還可以增加最低抑菌濃度，以及消除非致病菌株——這些菌株會導(dǎo)致全身感染和炎癥。
代謝物及細(xì)菌的影響
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
?代謝物
通過影響微生物群落的組成，抗生素還會改變微生物群的功能，從而改變產(chǎn)生的代謝物。
◆ 腸道微生物群負(fù)責(zé)產(chǎn)生許多必需代謝物，包括 SCFA 和氨基酸，所產(chǎn)生的丁酸鹽和丙酸鹽具有抗炎作用，促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的產(chǎn)生和分化，在能量代謝中發(fā)揮作用?？股氐臄z取會導(dǎo)致微生物群中的蛋白質(zhì)表達(dá)、能量代謝發(fā)生變化。
抗生素治療后，分析代謝的變化——
氨基酸代謝相關(guān)代謝產(chǎn)物濃度較高；
氨基酸濃度降低；
丁酸鹽和丙酸鹽水平降低；
SCFA產(chǎn)量下降；
脂肪酸氧化分解代謝；
氨基酸生物合成發(fā)生下降；
影響激素的合成途徑(各類細(xì)胞因子的基因表達(dá)上調(diào))；
在微生物群的恢復(fù)中，抗生素治療改變了細(xì)菌代謝產(chǎn)物，其中包括——
SCFAs、氨基酸水平的降低；
以及膽汁酸和寡糖等前體增加；
提高胰島素敏感性；
改變了全身葡萄糖代謝；
肝臟和回腸中參與葡萄糖和膽汁酸代謝的基因表達(dá)；
可能會導(dǎo)致屏障功能受損,其作為潰瘍性結(jié)腸炎和沙門氏菌感染的致病因素。
◆ 抗生素對宿主代謝具有性別依賴性，已研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素和環(huán)丙沙星-甲硝唑治療僅導(dǎo)致雌性小鼠厚壁菌門和 SCFAs 顯著減少；兩種抗生素暴露都顯著降低了雌性小鼠結(jié)腸內(nèi)容物中丙氨酸、支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）和芳香族氨基酸的水平，但雄性小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)。
?異生素的積累
腸道微生物群可以影響宿主的異生物質(zhì)半衰期、到達(dá)靶受體的程度，以及宿主代謝異生物質(zhì)的能力。
◆ 異生素(包括抗生素、重金屬和環(huán)境化學(xué)品) 對腸道微生物組成的影響是周期性的，因微生物群是外源生物轉(zhuǎn)化所必需的，所以異生素在到達(dá)其靶器官部位之前的代謝很大程度上取決于微生物群。
◆ 通過體內(nèi)和體外研究都表明了，腸道微生物群參與了異生物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，其中缺乏腸道微生物群會影響許多肝酶基因的表達(dá)。缺乏代謝特定化合物所必需的微生物會導(dǎo)致其在宿主中的累積，從而導(dǎo)致產(chǎn)生毒性。
對 SPF 和無菌小鼠使用環(huán)丙沙星后，顯示 —— 肝臟 Cyp3a11 表達(dá)降低，這與腸道微生物群的改變有關(guān)。由于抗生素給藥后產(chǎn)生 LCA 的細(xì)菌減少從而導(dǎo)致較的低石膽酸 (LCA) 水平，這可能是Cyp3a11 表達(dá)減少的原因。對人類的類似影響可導(dǎo)致多種 CYP3A4(Cyp3a11 的人體類似物) 依賴性藥物的清除及減少。
◆ 使用抗生素對腸道微生物組成的改變，會產(chǎn)生的影響 ——
肝臟脂質(zhì)積累水平增加
甘油三酯(TG) 水平升高
唾液酸和琥珀酸鹽的水平增加
對沙門氏菌和艱難梭菌的易感性增加
導(dǎo)致某些僅由細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物或維生素缺乏
導(dǎo)致銅 (Cu) 代謝發(fā)生變化
由于銅在一些功能中所發(fā)揮的作用，這可能會對免疫和腸道屏障產(chǎn)生影響。
?細(xì)菌的相關(guān)影響
抗生素可以改變幾個(gè)主要功能基因的轉(zhuǎn)錄，其中主要包括 —— 編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因；參與碳水化合物代謝的基因和蛋白質(zhì)合成。
◆ 交叉喂養(yǎng)是腸道微生物群的一個(gè)重要特征,常見如 利用低聚果糖和淀粉產(chǎn)生乳酸和乙酸；而產(chǎn)生丁酸鹽的厭氧菌不能利用低聚果糖和淀粉，而是依賴乳酸和乙酸作為生長底物。在許多細(xì)菌群中，通過交叉喂養(yǎng)間接促進(jìn)了產(chǎn)丁酸鹽物種的增殖和擴(kuò)張。對此進(jìn)行的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素是一種革蘭氏陽性靶向抗生素，可減少腸道中革蘭氏陰性細(xì)菌的豐度，這可能是由于其細(xì)菌中的相互依賴性所導(dǎo)致的。相互依賴可能會因使用抗生素而受到干擾，從而導(dǎo)致某些代謝物/化合物的積累增加或缺乏。
◆ 細(xì)菌使用模式識別受體 (PRR) 通過產(chǎn)生膽汁酸、SCFA、脂肪酸、氨基酸、LPS、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、CpG DNA 和肽聚糖的信號與其宿主相互作用，這些信號分子既可以作為其他細(xì)胞的能量來源，也可以通過 G 蛋白偶聯(lián)受體和核受體家族、游離脂肪酸受體調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞）的功能。
抗生素的使用導(dǎo)致這些細(xì)菌的減少，從而減少了 PRR，產(chǎn)生如 TLR 信號傳導(dǎo)和先天防御的下游調(diào)節(jié)。對其研究發(fā)現(xiàn)，抗生素介導(dǎo)的丁酸鹽產(chǎn)生細(xì)菌減少會導(dǎo)致通過細(xì)胞內(nèi)的丁酸鹽傳感器的過氧化物酶體增殖物其激活受體 γ 的上皮信號傳導(dǎo)減少。
同樣，由于產(chǎn)生 IL-22 的淋巴樣細(xì)胞的遷移中斷，共生微生物群的抗生素破壞，增加了其肺炎的易感性；這種效應(yīng)可以通過在出生時(shí)將共生微生物群轉(zhuǎn)移給小鼠來逆轉(zhuǎn)。共生菌還在防止結(jié)腸損傷和維持腸道穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用，共生體通過 TLR 誘導(dǎo)保護(hù)因子的釋放，然而這些因子在缺乏共生細(xì)菌的抗生素治療的小鼠中沒有得到釋放；因此，由于微生物群落組成的變化，抗生素可以影響復(fù)雜的宿主-微生物相互作用。
? 抗生素抗性基因
腸道已被確定為抗生素耐藥性的中心，人體也是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes; ARGs)的儲存庫。在腸道中，細(xì)菌可以通過移動遺傳元件將基因水平垂直傳遞給其他相關(guān)或不相關(guān)的細(xì)菌。
◆ 抗生素抗性基因存在于環(huán)境中，包括海洋和淡水體、土壤、冰川、食物鏈以及內(nèi)部人類；除細(xì)菌外，病毒也是抗生素抗性基因的攜帶者。有些ARG的傳播是歷史遺留性的，例如在一些未受污染/未受污染的環(huán)境中；但其中大部分是因?yàn)槿祟?span style="font-size: 16px;box-sizing: border-box;">廣泛使用抗生素所傳播的，除了用于治療人類感染外，抗生素還被廣泛用作動物體重增加的生長促進(jìn)劑以及治療和控制感染的使用，甚至應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖。
其中一些抗生素與治療人類感染的抗生素相同或結(jié)構(gòu)相似，例如紅霉素、慶大霉素、恩諾沙星、新霉素、鏈霉素。農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖中抗生素抗性細(xì)菌的發(fā)展是一個(gè)嚴(yán)重的問題，因?yàn)檫@些細(xì)菌可以通過食物鏈進(jìn)入人體，促進(jìn)交叉耐藥性，并降低傳染性細(xì)菌對抗生素治療的敏感性。
◆ 有研究發(fā)現(xiàn)來自偏遠(yuǎn)地區(qū)的人類中存在抗生素抗性基因，然而這些人對抗生素的接觸使用非常有限；其中 —— 四環(huán)素、氨芐青霉素、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、鏈霉素和氯霉素等抗生素的高水平獲得性耐藥。
進(jìn)而研究發(fā)現(xiàn)，盡管沒有使用過抗生素，但健康的人體內(nèi)也有抗生素抗性基因——對從未接觸過抗生素的健康嬰兒和兒童進(jìn)行的研究表明，存在對 β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類藥物或多種藥物產(chǎn)生耐藥性的基因。
該研究發(fā)現(xiàn)其腸球菌屬、葡萄球菌屬、克雷伯氏菌屬、鏈球菌屬和大腸桿菌/志賀氏菌屬是 ARGs 的主要攜帶者。
以下，列舉出可用于 ARGs 轉(zhuǎn)移的各種可移動遺傳元件：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
對非微生物組成影響的研究
抗生素可對宿主組織產(chǎn)生直接毒性作用，如 ——
線粒體損傷
抑制核糖體基因表達(dá)
哺乳動物細(xì)胞中的氧化組織損傷
該結(jié)論現(xiàn)今依舊存在一些爭議。抗生素有時(shí)會使原本要治療的病情變得惡化。許多 β-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用會增加毒素的產(chǎn)生，例如 —— 從腸出血性大腸桿菌中釋放的志賀毒素，使宿主更容易患溶血性尿毒癥綜合征。
抗生素還有可能直接影響宿主的代謝，無需微生物作為介質(zhì)，同時(shí)會使目標(biāo)病原體對抗生素的敏感性降低；宿主代謝物的這些變化大多發(fā)生在感染部位，其中包括高水平的 AMP，這會降低抗生素的功效并增加吞噬的活性。由于抗生素對免疫細(xì)胞呼吸活動的抑制作用，這可能會導(dǎo)致免疫功能的損傷。
抗生素使用的替代方法或替代品
以下，列舉出可單獨(dú)使用或在某些情況下與抗生素治療聯(lián)合使用的各種抗生素替代品：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
因?yàn)榭股氐氖褂脮?span style="font-size: 16px;box-sizing: border-box;">導(dǎo)致微生物組成發(fā)生變化，很可能會對宿主產(chǎn)生有害的影響。為減少其影響，使用一些方法在使用抗生素后或與抗生素一起進(jìn)行調(diào)節(jié)使用，得以更快地恢復(fù)其微生物群。
抗生素的使用其主要問題之一就是對于細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。目前正在研究諸如噬菌體(噬菌體) 療法和細(xì)菌素等替代物作為抗生素的替代品或抗生素的補(bǔ)充療法，以克服耐藥性問題。
◆ 噬菌體療法在1900年代初首次被提出和使用，但由于抗生素的引入，噬菌體療法在西方醫(yī)學(xué)中逐漸被摒棄，但在國外有部分國家仍舊使用著。隨著抗生素耐藥性危機(jī)的日益嚴(yán)重，需要對噬菌體療法進(jìn)行重新審視。
如今已經(jīng)證明噬菌體療法可以成功地治療呼吸道銅綠假單胞菌的感染。隨著使用特異性噬菌體療法，逐步實(shí)現(xiàn)了對多重耐藥鮑曼不動桿菌患者的感染進(jìn)行了清除和成功治療；以及對細(xì)菌性前列腺炎、敗血癥和急性腎損傷患者的病原體實(shí)現(xiàn)了臨床癥狀的減輕以及根除。
對96名患者的傷口和潰瘍的實(shí)驗(yàn)中有 67 名在噬菌體治療后愈合，其愈合與病原體的減少有關(guān)；還在使用工程化噬菌體治療耐藥性膿腫分枝桿菌中顯示了囊性纖維化患者的臨床改善。對其進(jìn)行深入研究后，發(fā)現(xiàn)使用噬菌體溶解蛋白作為抗菌化合物的方法，可以使噬菌體成為抗生素的強(qiáng)大抗菌競爭者。
◆ 細(xì)菌素 —— 另一類潛在的抗生素替代品，是由細(xì)菌產(chǎn)生的核糖體產(chǎn)生的抗菌肽，由于特定的免疫機(jī)制，細(xì)菌本身對殺傷肽免疫。迄今為止，細(xì)菌素在食品工業(yè)中主要用作食品安全劑和防腐劑；在動物研究中，細(xì)菌素作為抗菌劑已逐漸展示出期望的結(jié)果。
在小鼠模型的研究中，成功使用綠膿桿菌治療銅綠假單胞菌肺部感染，其療效并高無任何副作用；在給予產(chǎn)乳鏈菌肽和片球菌素的乳酸乳球菌和乳酸乳酸菌菌株有助于減少腸道內(nèi)耐萬古霉素的腸球菌定植。
細(xì)菌素已成功應(yīng)用于治療和預(yù)防牛乳腺炎，且其療效與抗生素相當(dāng)。此外，對由葡萄球菌引起乳腺炎的8名哺乳期女性的研究中，已經(jīng)證明了乳酸鏈球菌肽可有效的對其進(jìn)行治療。
◆ 單克隆抗體作為替代品或與抗生素結(jié)合使用，也可以解決抗生素耐藥性的問題。單克隆抗體繞過了毒性、耐藥性發(fā)展和免疫系統(tǒng)早期清除的并發(fā)癥，這在抗生素的情況下是可見的。使用單克隆抗體治療細(xì)菌感染是近幾年興起的，在此之前，單克隆抗體主要用于治療癌癥、自身免疫性疾病或病毒感染。
在兔子身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究表明，使用單克隆抗體bezlotoxumab對抗炭疽保護(hù)性抗原是成功的。奧比妥昔單抗的使用提高了接受致死劑量的炭疽芽孢桿菌孢子兔子的存活率；在一項(xiàng) 2655 名參與者的臨床試驗(yàn)中，使用bezlotoxumab(抗艱難梭菌毒素的單克隆抗體) 治療艱難梭菌感染可降低感染的復(fù)發(fā)率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，從患者的 B 細(xì)胞中產(chǎn)生了一種單克隆抗體，用于對抗小鼠結(jié)核分枝桿菌的感染。
單克隆抗體比生產(chǎn)抗生素雖然成本更高，但有很許多好處 —— 相比較細(xì)菌素、噬菌體及其內(nèi)溶素、單克隆抗體的主要優(yōu)點(diǎn)之一是可以具有高度的靶標(biāo)特異性，因此對微生物群的附帶損害最小。對于這方面的研究，更多的是將用于改變醫(yī)學(xué)上的使用。
◆ 益生菌被廣泛的應(yīng)用于此方面，如今已被證明其可以增加有益微生物的豐度，穩(wěn)定微生物群落，從而減輕抗生素的影響。
益生菌是通過促進(jìn)抗菌肽的產(chǎn)生、從而產(chǎn)生細(xì)菌素，通過爭奪腸道黏膜上的營養(yǎng)物質(zhì)和受體來抑制非共生菌的生長、增強(qiáng)腸道屏障功能和調(diào)節(jié)免疫力來發(fā)揮作用的，但使用益生菌可能不能夠讓腸道微生物群完全恢復(fù)如初。
◆ FMT更有利于恢復(fù)腸道中的微生物平衡。FMT已被廣泛用于醫(yī)療性的重平衡艱難梭菌感染患者的微生物群，恢復(fù)其微生物群和代謝活性。
FMT還可以在抗生素治療前利用患者自身的供體糞便，稱為自體FMT。由于如療效、成本和適用性等多種因素，使選擇FMT成為了一個(gè)極具發(fā)展性的選擇，但具體的使用還需要詳細(xì)的研究來進(jìn)行優(yōu)化，并對其進(jìn)一步進(jìn)行腸道疾病以外的其他應(yīng)用可能性的研發(fā)。
人體還可以通過合理的飲食調(diào)節(jié)和健康的作息安排來控制自身的微生物群，從長遠(yuǎn)來看，自身的調(diào)控會保持機(jī)體持續(xù)的健康，且對預(yù)防炎癥疾病起到很好的作用。
結(jié) 語
以上對于腸道菌群在宿主代謝和免疫功能(如免疫發(fā)育、定植抗性、細(xì)胞信號傳導(dǎo)) 中的重要性；抗生素在單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞水平上的影響，其使用和濫用會導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生以及抗生素治療的替代方法進(jìn)行了說明。
在先進(jìn)的組學(xué)技術(shù)的幫助下，宿主和微生物群之間復(fù)雜的相互作用現(xiàn)在變得清晰起來?？股貢茐?span style="font-size: 16px;box-sizing: border-box;">微生物平衡，從而破壞細(xì)菌群落內(nèi)相互關(guān)系，以及影響其與宿主之間的關(guān)聯(lián)，并因此產(chǎn)生的耐藥菌使臨床治療變得困難。
由于宿主和微生物群之間的這種復(fù)雜聯(lián)系，目前對抗生素需要遵循嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖褂靡?guī)范，而；另一方面，對抗生素替代品的研究以及應(yīng)用是重點(diǎn)，要同時(shí)滿足限制替代品所附帶的損害。研究出可以維持和改善宿主健康并在使用時(shí)盡量減少抗生素影響的治療方法。
主要參考文獻(xiàn)：
