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ADC藥物強(qiáng)在哪里？最新國際會議有哪些新進(jìn)展？來看看專家怎么說。
HER2是乳腺癌重要的治療靶點(diǎn)。在HER2陽性晚期乳腺癌中，目前還面臨著許多臨床治療難題，而新型抗體偶聯(lián)藥物 （ADC） 的出現(xiàn)似乎帶來許多新希望。
近日，圣安東尼奧乳腺癌研討會 （SABCS） 已經(jīng)圓滿落幕。大會上，有不少的中國乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜艺故鞠嚓P(guān)研究，其中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授牽頭的ARX788研究和負(fù)責(zé)的DS-8201國際多中心III期研究亮相會場。這兩個藥物均為抗HER2的ADC藥物，對此，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道有幸邀請到胡夕春教授分享兩項研究的內(nèi)容，并對乳腺癌領(lǐng)域抗HER2 ADC藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景進(jìn)行深入分享。
ADC藥物進(jìn)展神速，
多款新藥已獲批用于乳腺癌
近年來，多個ADC藥物接連取得適應(yīng)證獲批和上市，進(jìn)展迅速。在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，全球目前已經(jīng)有兩個ADC藥物獲批，分別為恩美曲妥珠單抗 （T-DM1） 和DS-8201。對于其他類型的乳腺癌，抗TROP-2靶點(diǎn)的ADC藥物Sacituzumab govitecan也在國外獲批用于三陰性乳腺癌患者。這些新型ADC藥物的研發(fā)和上市成為乳腺癌患者重要的抗癌手段，正逐漸為乳腺癌領(lǐng)域迎來了嶄新的治療時代。
胡夕春教授談到：“ADC藥物與傳統(tǒng)靶向藥的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制有明顯不同之處。A、D、C三個字母分別代表抗體、藥物、復(fù)合物。在作用機(jī)制上，ADC通過抗原-抗體的特異性將藥物 （小分子的毒素或抗癌藥） 精準(zhǔn)地帶到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到殺傷腫瘤的目標(biāo)，我常稱之為‘定點(diǎn)清除’，這類藥物具有廣闊的應(yīng)用前景?！?/p>
國產(chǎn)ADC藥物ARX788
后線有效率超過70%，前景可期
在本次SABCS大會上，胡夕春教授作為第一作者展示了抗HER2新藥ARX788的II/III期臨床研究 （摘要號PS10-57） 。ARX788是中國自主研發(fā)抗HER2的ADC新藥。既往的I期臨床研究顯示，ARX788 1.5mg/kg的給藥劑量下，用于重度經(jīng)治 （入組患者既往中位治療線數(shù)為5） HER2陽性乳腺癌患者的客觀緩解率 （ORR） 可達(dá)74% （14/19） ，療效絲毫不亞于國外的其他ADC藥物。
ARX788的I期研究結(jié)果
胡夕春教授指出：“從目前的數(shù)據(jù)來看，我們對ARX788的未來前景有信心。這個藥在我們復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院已經(jīng)經(jīng)過較長的研發(fā)時間，入組患者約達(dá)到70例，I期臨床研究中我們做了許多藥代動力學(xué)探索，并將ARX788的II/III期臨床研究藥物劑量定在1.5mg/kg。基于前期令人滿意的療效結(jié)果，我們迅速在國內(nèi)開展了前瞻性的II/III期隨機(jī)化研究。同時，在全球范圍 （美國、澳大利亞） 內(nèi)，ARX788也正在開展多項研究，比如美國研究者用ARX788聯(lián)合tucatinib （HER2抑制劑） 來治療HER2陽性患者。我希望通過II/III期國內(nèi)研究可以證實(shí)ARX788的有效性，以后可以用于國內(nèi)HER2陽性乳腺癌患者?！?/p>
ARX788的II/III期研究設(shè)計
DS-8201有望“改寫”HER2陽性的定義，
擴(kuò)大獲益人群
▌ 后線治療中位PFS接近20個月，F(xiàn)DA已獲批適應(yīng)證
DS-8201是備受矚目的抗HER2的ADC藥物，目前已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 批準(zhǔn)用于HER2陽性晚期乳腺癌患者的后線治療。
在今年SABCS上，更新了DS-8201的DESTINY-Breast01研究結(jié)果。在這項II期臨床研究中，納入了184例T-DM1治療進(jìn)展的HER2陽性乳腺癌患者，這些患者先前已接受過2種或多種抗HER2靶向方案，既往治療的中位線數(shù)為6。中位隨訪時間為20.5個月，37名患者 （20.1％） 仍在接受治療。
其中，ORR為61.4% （12例達(dá)到完全緩解） ，中位緩解持續(xù)時間 （DoR） 為20.8個月，疾病控制率 （DCR） 為97.3%，更新的中位無進(jìn)展生存期 （PFS） 為19.4個月。初步的中位總生存期 （OS） 為24.6個月，12個月時估計的OS率為85%，18個月時為74%。
DESTINY-Breast01研究結(jié)果
胡夕春教授說道：“DS-8201是第二代的ADC藥物，從II期研究中，DS-8201的ORR超過60%，結(jié)果是非常令人鼓舞的。既往的抗HER2治療藥物后線治療中位PFS能達(dá)到半年，我們就會覺得算是不錯了，因此，DS-8201將中位PFS延長至1年以上，可以說是取得重大突破?！?/p>
▌用于HER2低表達(dá)初顯療效，III期研究正在開展中
除了對于HER2陽性患者有明確療效外，既往數(shù)據(jù)顯示，DS-8201用于HER2低表達(dá) （HER2免疫組化+/++） 患者同樣有一定的療效。本次大會展示的一項正在開展的III期全球研究中 （摘要號OT-03-09） ，納入了內(nèi)分泌治療耐藥的激素受體陽性 （HR+） 、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使用DS-8201治療。
DS-8201治療HER2低表達(dá)的III期研究的計
作為這項研究的PI（主要研究者）之一，胡夕春教授點(diǎn)評道：“ 基于DS-8201的出色療效，大家對它的期望都很高。既往我們對HER2陽性乳腺癌的定義是免疫組化 （IHC） +++，或IHC++并且FISH結(jié)果為陽性。對于HER2 IHC+/++的患 者，目前并不推薦用HER2靶向治療。對此，DS-8201的這項III期研究初衷就在于評估該藥對這些HER2低表達(dá)患者的療效。前期數(shù)據(jù)顯示，DS-8201治療HER2低表達(dá)的ORR可達(dá)到約40%，因此，我們需要大型的研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步論證。日后，一旦DS-8201被獲批用于HER2低表達(dá)患者的治療，那么HER2靶向治療概念將會發(fā)生革命性的改變，將會有更多的乳腺癌患者能夠從靶向治療中獲益。”
HER2靶向藥全球研發(fā)火熱，
國內(nèi)新藥窮追不舍
對于國內(nèi)抗HER2靶向藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，胡夕春教授認(rèn)為，“中國的HER2靶向藥研究較國外落后，但是相差也不是很遠(yuǎn)。比如在小分子抗HER2靶向藥方面，國外有來那替尼、拉帕替尼、tucatinib，國內(nèi)也有吡咯替尼這個小分子藥物。在ADC藥物領(lǐng)域，T-DM1已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，我國自主研發(fā)的生物類似物也正在積極開展研究中。我牽頭的ARX788研究的前景目前來看比較好，我國在HER2藥物研發(fā)方面還是處于‘跟跑’階段，我們希望以后可以做到‘并跑’或者‘領(lǐng)跑’。”
專家簡介
胡夕春教授
主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任、臨床試驗機(jī)構(gòu)常務(wù)副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中國抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專委會主委中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會腫瘤內(nèi)科專委會副主委
上海市化療質(zhì)控中心主任
中國研究型醫(yī)院學(xué)會乳腺專委會副主委
中國抗癌協(xié)會乳腺癌專委會常委兼秘書長
上?？拱﹨f(xié)會癌癥康復(fù)和姑息治療專委會主委
國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心審評專家
目前擔(dān)任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中華乳腺病雜志、中國癌癥雜志、臨床腫瘤學(xué)雜志和中德臨床腫瘤學(xué)雜志編委。目前已經(jīng)發(fā)表論著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO雜志等。曾主編《腫瘤內(nèi)科方案的藥物不良反應(yīng)及對策》和《腫瘤科常見診療問題問答-胡夕春醫(yī)生查房實(shí)錄》等專著，主持過國家自然科學(xué)基金面上項目和上海市科委項目等，獲得過中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎、全國婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎一等獎和上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎一等獎等獎項。
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
本文作者：愈順
責(zé)任編輯：Sharon
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