摘要
迷走神經(jīng)刺激術（VNS）在國內獲批使用逾18年，共計約3000例次，但目前國內尚無多中心的前瞻性臨床報告以及細分的研究數(shù)據(jù)。其原因在于國內很多神經(jīng)內外科、神經(jīng)兒科醫(yī)生對于VNS的適用人群、預后指標及確切療效尚缺乏足夠的認識。由于VNS的適應證較為寬泛，基于現(xiàn)有的國內單中心回顧性小樣本臨床研究結果難以得出確切性的結論。所以，有必要從循證醫(yī)學角度，基于國外大宗臨床研究數(shù)據(jù)，給出較高級別的證據(jù)，以指導臨床實踐，并對臨床醫(yī)生關心的VNS治療的相關問題給出建議。
1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Cyberonics公司（美國）的迷走神經(jīng)刺激器用于≥12歲、部分性發(fā)作的難治性癲癇患者的輔助治療。在此之前，1994年該療法已在歐盟獲批使用。其后迷走神經(jīng)刺激術（vagus nerve stimulation, VNS）在歐美等國家被廣泛應用，至今已超過10萬例次[1]。
VNS屬于神經(jīng)調制技術，具有微創(chuàng)、可逆、可調節(jié)等優(yōu)勢，其適應證為不適合常規(guī)手術的難治性癲癇患者。目前，VNS的作用機制尚不完全明確[2]，有學者提出VNS作用于孤束核、藍斑及中縫核，通過改變去甲腎上腺素能和5-羥色胺能纖維投射，調節(jié)皮質活動；VNS還可以調節(jié)包括丘腦和邊緣環(huán)路不同腦區(qū)的局部腦血流量、減輕炎性反應等，從而發(fā)揮抗癲癇作用[3-4]。
2000年7月，VNS在國內獲批使用，至2019年初采用進口設備治療的患者約1500例次（來自于Cyberonics/LivaNova公司的數(shù)據(jù)），較大的癲癇單中心可達數(shù)百例次[5]。近年來，國產(chǎn)設備快速發(fā)展，總數(shù)也達1500例次（來自于品馳公司的數(shù)據(jù)）。然而，相較國外的大宗前瞻性雙盲隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCT）而言，國內尚無多中心前瞻性的臨床報告以及細分的研究數(shù)據(jù)。國內很多神經(jīng)內外科、神經(jīng)兒科醫(yī)生對VNS的適用人群、預后指標及確切療效尚缺乏足夠的認識。由于VNS的適應證較為寬泛，單中心的數(shù)據(jù)量有限，其有效性報告尚缺乏足夠的說服力。
一、VNS的循證醫(yī)學證據(jù)
循證醫(yī)學強調醫(yī)療決策應建立在最佳科學研究證據(jù)的基礎之上，其證據(jù)分級經(jīng)歷了老五級、新五級、新九級再到推薦分級的評價、制定與評估（GRADE分級）幾個階段。高級別臨床證據(jù)主要來自于大樣本RCT、系統(tǒng)性評價或薈萃分析。
2016年，美國克利夫蘭癲癇中心Jehi和Jetté[6]系統(tǒng)性回顧2016年3月之前的1200篇癲癇外科文獻，共篩選出20項RCT研究。從分布占比的角度分析：切除或姑息性手術7項；伽瑪?shù)吨委?項；神經(jīng)調控12項，其中VNS占5項。特別是對于兒童癲癇外科的RCT研究非常稀少，僅有1項VNS相關研究。
2013年，美國神經(jīng)病學會（American Academy of Neurology, AAN）發(fā)布基于循證醫(yī)學證據(jù)的VNS更新指南[7]。如果將此AAN指南作為一個標志，在此之前的循證醫(yī)學研究主要關注于VNS的適用年齡、適應證及臨床療效，而近期的循證醫(yī)學研究則進一步關注了VNS的刺激參數(shù)和適應證的細化。
（一）早期的循證醫(yī)學研究
2011年，一項薈萃分析回顧了74項VNS研究的3321例癲癇患者，包括15項Ⅰ～Ⅲ級證據(jù)，其中雙盲RCT研究3項。VNS術后癲癇發(fā)作頻率平均減少了45%（術后3～12個月減少了36%，1年后減少了51%）；在末次隨訪中，50.6%的患者（n=2634）的癲癇發(fā)作頻率減少≥50%，但完全無發(fā)作者很少，有近1/4的癲癇患者無效[8]。針對FDA最早批準VNS適用于≥12歲及部分性發(fā)作的難治性癲癇患者，研究提示VNS對于癲癇全面性發(fā)作和兒童癲癇患者均可明顯獲益。此外，對于外傷后癲癇和結節(jié)性硬化癥，可能是良性預后因子。但因文獻資料參差不齊，僅不足1/2的患者有明確的年齡分類，約1/4的患者有明確的發(fā)作類型，約1/6的患者有明確的病因分型，所以尚不能得出確定性的結論。
2012年，另一篇循證醫(yī)學研究總結了1980-2010年間70篇文獻，并篩選出20項Ⅰ～Ⅲ級證據(jù)。平均50.9%的患者（n=1378）在VNS術后癲癇發(fā)作頻率減少≥50%；術后6周至3個月逐步提升至高刺激參數(shù)（Ⅰ～Ⅱ級證據(jù)）；可能的良性預后因子包括腦電圖表現(xiàn)為發(fā)作間期單側放電和存在皮質發(fā)育畸形[9]。
（二）2013年AAN基于循證醫(yī)學證據(jù)的VNS更新指南
早在1997和1999年，AAN先后發(fā)布了VNS治療癲癇的相關評估報告[10-11]，建議患者在VNS置入術前需進行詳細評估，以排除非癲癇性發(fā)作和可治愈的癥狀性癲癇。VNS適用于無常規(guī)外科手術指征（如病灶切除術或顳葉前內側切除術）且對抗癲癇藥物治療無效或無法耐受的患者。
2013年8月，AAN基于循證醫(yī)學證據(jù)發(fā)布了VNS治療癲癇的更新指南[7]，成為相關領域的重量級指導性文件。在該指南中系統(tǒng)性回答了8個問題，并給出相應的臨床證據(jù)：(1) 對于兒童癲癇患者，VNS輔助治療是否有效。(2) 對于Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）患者，VNS輔助治療是否有效。(3) VNS治療是否有助于改善患者的情緒。(4)隨著時間的推移，VNS療效能否有所提升。(5) 使用快速刺激參數(shù)（刺激時間為7s，間歇時間為30s）是否比標準刺激參數(shù)（刺激時間為30s，間歇時間為300s）更為有效。(6) 當先兆或癲癇開始發(fā)作時，使用磁體激活刺激是否可使癲癇發(fā)作終止。(7) VNS治療是否還有其他的安全性問題。(8) 對于兒童患者，VNS的不良反應與成人是否存在差異。
該指南的主要結論如下：55%的兒童部分性或全面性癲癇患者接受VNS治療后，其癲癇發(fā)作頻率減少＞50%（13項Ⅲ級證據(jù)）；55%的LGS患者癲癇發(fā)作頻率減少＞50%（4項Ⅲ級證據(jù)）；在VNS術后1～5年，應答率（發(fā)作頻率減少≥50%的比例）可以提高大約7%（2項Ⅲ級證據(jù)）；成人的情緒量表評估有顯著性改善（2項Ⅲ級證據(jù)）。指南推薦VNS用于兒童癲癇患者（C級推薦）、LGS患者（C級推薦）；對于成人癲癇患者，情緒的改善會是額外獲益（C級推薦）；隨著VNS作用時間的延長，其療效有逐步增加的趨勢（C級推薦）；兒童患者需注意切口感染的風險；基于3項Ⅲ級證據(jù)發(fā)現(xiàn)，快速刺激參數(shù)相較于標準刺激參數(shù)的治療效果并無明顯差異，但會加速電池耗損，故不推薦常規(guī)使用（U級推薦）。
（三）近期的循證醫(yī)學研究
2015年，兩項循證醫(yī)學研究特別專注于刺激參數(shù)方面：一項報告基于5項RCT研究的439例患者，比較了高刺激參數(shù)和低刺激參數(shù)的效果和不良反應。結果提示，高刺激參數(shù)明顯優(yōu)于（風險比為1.73）低刺激參數(shù)；高刺激參數(shù)的相關并發(fā)癥為聲嘶和呼吸困難[12]。另一項報告的參考文獻與上一項報告大部分重疊，進一步加以詳細討論，分為4項成人研究和1項兒童（＜12歲）研究。其界定標準：高刺激參數(shù)電流為0.25～3mA，頻率為20～50Hz，脈寬為500μs，刺激時間為30～90s，間歇時間為5～10min；低刺激參數(shù)電流為0.25～2.75mA，頻率為1～2Hz，脈寬為130μs，刺激時間為30s，間歇時間為60～180min。結果提示，對于成人患者，高刺激參數(shù)明顯優(yōu)于低刺激參數(shù)；對于兒童患者，無明顯差異；高刺激參數(shù)組發(fā)生聲嘶和呼吸困難的并發(fā)癥概率高于低刺激參數(shù)組[13]。以上兩項研究結論均認為：對于減少癲癇發(fā)作，高刺激參數(shù)較低刺激參數(shù)更為有效。
2015年，Cukiert[14]報告循證醫(yī)學研究涵蓋1992-2012年間的28項研究，再按照嚴格的牛津（Jadad）評分標準，最終入組了8項RCT研究。結果顯示，對于≥12歲的部分性發(fā)作患者，無論是否伴有全面性發(fā)作，均可從VNS獲益；對于兒童患者（＜12歲）也可獲益，但需要不同的刺激參數(shù)。具體而言，對于成人部分性發(fā)作，至少有50%以上的患者可以預期達到50%～60%的發(fā)作緩解。然而，對于兒童以及全面性發(fā)作患者，尚缺乏高級別的臨床證據(jù)。研究也提示，隨著作用時間的推移，VNS的療效逐步提升；推薦使用標準刺激參數(shù)（電流為1.0～2.5mA，頻率為30Hz，脈寬為500μs，刺激時間為30s，間歇時間為5min）和使用磁體激活刺激。該研究還特別針對適應證進行了細化：對于LGS以及癥狀性LGS患兒，VNS能有效減輕不典型失神發(fā)作、全面強直陣攣性發(fā)作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)及肌陣攣發(fā)作，并能改善患兒的生命質量和注意水平。VNS與胼胝體切開術相比較：如果LGS患兒以失張力發(fā)作為主要表現(xiàn)，應首選胼胝體切開術；如果以肌陣攣發(fā)作為主要表現(xiàn)，應首選VNS；如果以不典型失神或GTCS發(fā)作為主要表現(xiàn)，考慮到VNS療法微創(chuàng)、不良反應少也可以優(yōu)先選擇；而兩種療法對于強直發(fā)作的效果均不理想。此外，該研究還總結了3例反射性進食性癲癇的案例，在VNS術后獲得了出人意料的好轉（反射性進食性發(fā)作減少了70%～95%），其中2例患者的非反射性發(fā)作也得到部分緩解。
（四）RCT研究的補充
2014年，歐洲和加拿大進行的一項前瞻性平行設計的RCT研究，觀察了VNS治療的長期療效[15]。研究將112例癲癇患者分為兩組，分別為最佳藥物組和最佳藥物輔助VNS治療組。結果顯示最佳藥物輔助VNS治療組在癲癇發(fā)作頻率、生命質量問卷（QOLIE-89）、臨床總體印象-改善量表（CGI-I）等指標均有顯著改善；而在流調用抑郁自評量表（CES-D）、癲癇抑郁量表（NDDI-E）、不良事件概況（AEP）以及抗癲癇藥物負荷等方面的組間差異無統(tǒng)計學意義。
二、VNS治療癲癇的相關臨床問題
有研究提示，VNS可能降低SUDEP的風險。據(jù)美國VNS設備跟蹤數(shù)據(jù)庫顯示（涵蓋1988-2012年間40443例患者的隨訪資料），有632例患者發(fā)生SUDEP（277661例隨訪患者的年發(fā)生率為2.28‰）。VNS術后1～2年SUDEP的年發(fā)生率為2.47‰，術后3～10年為1.68‰，提示VNS術后隨著時間的推移，SUDEP的發(fā)生率有明顯下降的趨勢[20]。然而，該研究數(shù)據(jù)尚不能排除VNS以外的其他因素：如癲癇患者SUDEP的自然進程、年齡變化以及治療干預等方面的影響，故難以得到定論。此外，E-36 Trail的后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，VNS可以減少心電的異常表現(xiàn)，T波電交替現(xiàn)象（T-wave alternans, TWA），可降低TWA幅值，從而減少SUDEP的發(fā)生[21]。
三、VNS循證醫(yī)學的要點
基于循證研究，VNS治療癲癇目前尚處于低級別至中等級別證據(jù)，歸納要點如下。
1.VNS治療癲癇的有效性：(1)VNS適用于癲癇部分性或全面性發(fā)作，總體而言，大約50%～60%的難治性癲癇患者術后發(fā)作頻率減少≥50%；近1/4的患者無效，癲癇發(fā)作完全緩解的比例較低。參考Englot等[29]的研究數(shù)據(jù)：基于78項研究的2869例患者術后＞2年，其末次隨訪的應答率為60%，完全無發(fā)作率為8%。(2)VNS的療效隨著時間的推移有逐漸遞增的趨勢，術后1～5年的應答率可提升約7%。(3)情緒改善是VNS的額外獲益（2001年歐盟和加拿大、2005年美國分別批準了VNS作為慢性或復發(fā)性抑郁癥患者的輔助療法）。
2.適用年齡：(1)成人及兒童患者（＜12歲）均可使用。在歐盟、加拿大、中國及日本并無明確的年齡限制；2017年美國FDA已經(jīng)批準VNS用于≥4歲的癲癇患兒。(2)對于兒童患者，特別是LGS患兒，VNS具有明顯的成本效益優(yōu)勢。
3.刺激參數(shù)：(1)高刺激參數(shù)顯著優(yōu)于低刺激參數(shù)。(2)相較于快速刺激參數(shù)，推薦常規(guī)使用標準刺激參數(shù)。
4.適應證的細化：包括以下方面，(1)兒童綜合征：對于LGS患兒，VNS治療后癲癇發(fā)作和生命質量可獲得改善。近期有多項小樣本回顧性研究顯示，VNS可用于治療Dravet綜合征、Doose綜合征、兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、青少年肌陣攣癲癇、遺傳性全面性癲癇等[1]，但尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。(2) 病因學分型：外傷后癲癇、結節(jié)性硬化癥、反射性進食性癲癇、20號環(huán)狀染色體綜合征、Lafora病、波羅的海肌陣攣等[1]，但相關證據(jù)級別較低。
5.相關預測指標：(1)可能對VNS治療有應答的良性預后指標為無病灶性（影像學呈陰性）癲癇[29]?？赡塬@得發(fā)作完全緩解的良性預后指標包括癲癇起病年齡＞12歲、發(fā)作類型以全面性發(fā)作為主[29]。(2)對于發(fā)作初期有心動過速及SUDEP風險的癲癇患者，閉環(huán)VNS是一種有益的選擇。
目前，對于VNS治療癲癇的適應證尚無統(tǒng)一標準。由于VNS設備費用較高，所以臨床一般選擇多灶性癲癇、致癇灶難以明確定位的難治性癲癇以及致癇灶位于功能區(qū)無法切除者?？偠灾?，常規(guī)手術無法有效控制或者手術失敗的癲癇患者可選擇VNS治療。另外，因為VNS有助于改善兒童的神經(jīng)心理學癥狀，所以對于頻繁發(fā)作的難治性兒童癲癇綜合征（如LGS）可推薦使用。
多數(shù)學者認同VNS并無絕對禁忌證，甚至對于懷孕期患者也是一種可行的選擇[30]。但是，若患者以往有睡眠呼吸暫停綜合征，需注意VNS有可能會出現(xiàn)睡眠呼吸紊亂的不良反應[1,31]。
對于不同神經(jīng)調控方法治療癲癇的效果，目前尚無VNS與腦深部電刺激術（deep brain stimulation, DBS）和閉環(huán)感應式神經(jīng)刺激術（responsive neurostimulation, RNS）之間的前瞻性比較研究，個體化的合理選擇仍然比較困難。有學者提出，VNS適用于致癇灶定位不確定、合并有抑郁、或者考慮到服用抗癲癇藥有認知方面等不良反應而不能耐受者[32]。而丘腦前核（anterior nucleus of thalamus, ANT）DBS適用于致癇灶位于邊緣環(huán)路以及額葉內側面ANT投射區(qū)域，或者ANT是癲癇放電傳播的重要節(jié)點者。RNS適用于致癇灶位于功能區(qū)（如語言區(qū)、優(yōu)勢側海馬）不適合切除性手術的患者。相關臨床路徑可以參考2018年Wheless等[1]和Benbadis等[33]報告的VNS路徑選擇。
四、問題與展望
參考文獻
