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提到“耐藥”，大家首先想到的可能是抗生素。的確，因突變而導致的“抗藥性”，是催生出讓各類抗生素都“束手無策”的“超級細菌”最主要的元兇。但能夠發(fā)生耐藥的不只有細菌，病毒、真菌以及癌細胞等都可能因突變等原因誕生抗藥性。

我們都知道，癌癥發(fā)生最主要的原因之一就是基因突變。針對這些突變的基因進行抑制的靶向藥物在癌癥治療中取得了令人矚目的成就，但即使是一種曾經(jīng)效果顯著、讓病灶體積顯著縮小甚至消失不見的藥物，在患者發(fā)生耐藥之后，也會迅速地失去效果，腫瘤病灶再次開始生長。

因此，如何應對癌細胞突變而導致的耐藥，成為了延長癌癥患者生存期的重點之一。

任何一個細胞都有求生的本能——癌細胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE雜志上的一篇文章中指出，當癌細胞感到“危險”（比如暴露于各類癌癥治療手段之下）的時候，就會通過在DNA復制過程中產(chǎn)生大量的錯誤，進而產(chǎn)生耐藥性以求生存。

近2/3的致癌突變發(fā)生在DNA的復制過程中。與正常的復制相比，發(fā)生錯誤的概率就像是從一套卡片當中抽一張“王”。通過增加這些會導致致癌突變的“錯誤”的發(fā)生數(shù)量、或者說增加了“抽卡”的次數(shù)，總會有一部分癌細胞最終“抽取”到了這個耐藥突變，“抵抗”住了靶向藥物的“攻擊”，“求生”成功。

因此，對于癌癥的治療來說，如何避免耐藥，或者在耐藥之后更換一種更有效的新治療方案，是延長患者生存期的要點。

隨著靶向治療藥物研發(fā)的深入，越來越多的靶向藥有了“下一代”。這些“第二代”、“第三代”的藥物，或針對前代藥物的不足進行改進，或靶向前代藥物的常見耐藥突變靶點，對于耐藥患者療效更佳。

像這樣“接力”使用針對同一靶點的多代藥物的治療方式，在癌癥治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長患者生存期的有效手段之一。

2019年WCLC大會上的報告指出，采用“1+3”模式治療，即在接受一代EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用三代藥物治療的患者中，發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期能夠達到58.0個月；耐藥突變型不明的患者中位總生存期為28.3個月，同樣有所延長，但整體療效比明確存在T790M突變的患者差一些。

第二代EGFR抑制劑對于藥物化學結(jié)構(gòu)做出了改進，從可逆的結(jié)合方式轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴慕Y(jié)合。在采用“2+3”模式治療的患者中，發(fā)生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達到41.3個月。

除此以外，第三代EGFR-TKI同樣存在發(fā)生進一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR-TKI耐藥后最常見的突變類型，約占20%~40%左右。

針對這一突變型的第四代EGFR-TKI也在7研發(fā)中，由我國正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的TQB3804在實驗室研究展現(xiàn)出了良好的活性，并在動物試驗中展現(xiàn)出了良好的療效。目前TQB3804的Ⅰ期臨床試驗正在進行中，相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。

克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶點藥物，其治療ALK和ROS1突變型患者的療效非常出眾，得到了廣泛的認可，為最主要的一線治療選擇。

一項發(fā)布于2019年的現(xiàn)實世界研究分析了共計61個中心、864例患者的治療結(jié)果。535例患者首先接受克唑替尼治療，其中282例患者在克唑替尼治療后序貫了艾樂替尼（Alectinib）治療。結(jié)果顯示，這535例患者的中位總生存期為53.4個月；但其中接受克唑替尼治療后序貫艾樂替尼治療的患者中位總生存期可以達到88.4個月，即過半數(shù)的患者總生存期超過了7年！

根據(jù)NCCN指南，ROS1陽性晚期非小細胞肺癌克唑替尼治療耐藥后推薦序貫勞拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治療。勞拉替尼是一款能夠同時抑制ALK和ROS1的抑制劑藥物，在藥理學研究中展現(xiàn)出了出色的入腦活性，對于克唑替尼耐藥后最常見的G2032R突變型也具有良好的治療活性。

采用序貫勞拉替尼的治療方案，患者的生存期獲益非常顯著，中位無進展生存期可以達到12.7個月。將一線克唑替尼治療方案的獲益計算在內(nèi)，總的中位無進展生存期可以長達33.6個月！

繼上述幾種藥物組合之后，廣譜抗癌藥的重要靶點NTRK終于也等來了第二代的藥物。第一代NTRK抑制劑，比如廣為人知的拉羅替尼和恩曲替尼，在耐藥后通常發(fā)生的耐藥突變包括G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）等，第一代NTRK抑制劑對于這些突變的抑制效果不佳。

為了進一步改善患者的生存情況，第二代NTRK抑制劑應運而生。第二代的藥物在繼承了第一代藥物對NTRK1/2/3的超強抑制效果的同時，對于耐藥突變同樣有效。目前，已經(jīng)在初步的臨床試驗中展現(xiàn)出了一定療效的第二代NTRK抑制劑包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。

根據(jù)2019年ESMO大會上公開的數(shù)據(jù)，在LOXO-195的Ⅰ期研究（NCT03215511）中共納入31例患者（7例兒童患者和24例成人患者），所有患者均曾經(jīng)接受過至少一種第一代NTRK抑制劑的治療。其結(jié)果顯示，在29例病灶可評估的患者中，整體緩解率達到了34%。

TPX-0005則是一款多靶點的藥物，臨床前研究結(jié)果顯示，其抗ROS1能力可以達到恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上，抗TRK能力可以達到拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍。在第1階段的TRIDENT-1研究中，Repotrectinib治療曾接受過前線NTRK抑制劑治療的患者整體緩解率為50%（3/6）。

除這兩款藥物以外，還有多款第二代NTRK抑制劑正處于初步的臨床試驗階段，如我國自主研發(fā)的AB-106等，有望為患者帶來更好的療效。

盡管針對耐藥突變研發(fā)新藥是延長患者生存期最有效的方案，但以新藥研發(fā)的周期長度，許多患者很可能無法等到一款真正有效的新藥問世。

參與臨床試驗是解決這種“燃眉之急”的有效方式之一，但并不是唯一的方式。一項名為ORCHARD的臨床試驗，真正將靶向治療的“個性化”發(fā)揮到了極致。

這項研究主要針對第三代EGFR抑制劑奧希替尼耐藥的患者。研究中，所有受試的奧希替尼耐藥患者都會再次接受活檢，并根據(jù)活檢結(jié)果施與治療。

比如，一部分患者耐藥表現(xiàn)為MET擴增，那么他們會接受奧希替尼+沃利替尼（Savolitinib，Volitinib，一款國產(chǎn)MET抑制劑）的治療方案；一部分患者發(fā)生了EGFR C797S突變，那么他們將得到奧希替尼+吉非替尼的治療；發(fā)生了RET融合突變的患者，將得到奧希替尼+塞爾帕替尼（Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292）的治療。

在即將進行的第21屆世界肺癌大會（WCLC）上，一項奧希替尼+沃利替尼治療接受EGFR抑制劑后發(fā)生MET耐藥突變患者的試驗公開了研究結(jié)果。其中，經(jīng)過第三代EGFR抑制劑治療的患者亞組，整體緩解率為33%。

對于癌癥患者來說，每一種新的治療方案、新的藥物選擇，很可能就是一次延長生存期的機會。肺癌領域著名專家陸舜教授曾經(jīng)指出，在過去的5到10年里，抗癌藥物的研發(fā)有了飛速的發(fā)展。

大概在20年前，我們只能幫助患者做到1年生存、2年生存，但現(xiàn)在，患者們已經(jīng)可以做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。

這樣的長存是伴隨著新藥研發(fā)一路走過來的。更多的新藥，為患者帶來的就是更多的生存獲益。說得通俗一些，一個藥管一年，十個藥就能管十年。

因此，我們希望大家能夠踴躍地參與到新藥臨床試驗之中來。在國家藥監(jiān)局的指導下、在醫(yī)學倫理批準的情況下，規(guī)范地加入臨床試驗，能夠為患者帶來顯著的獲益。

為了幫助患者更好地了解新藥臨床試驗、獲得參與試驗的機會，基因藥物匯為大家整理了當前正在免費招募各類癌癥患者的新藥試驗項目，為大家搭建了從患者到研究者之間的橋梁。藥物種類很多，不同種藥物的招募要求也不同，大家可以先行咨詢醫(yī)學部（400-666-7998），后在醫(yī)學顧問的指導下選擇適合自己的新藥。

咨詢后，符合標準的患者可以將基因檢測報告、診斷報告的電子版或清晰照片發(fā)送至新藥招募中心郵箱（doctor.huang@globecancer.com）進行申請，郵件中留下聯(lián)系方式，或在醫(yī)學顧問的協(xié)助下進行申請。

→了解更多新藥臨床試驗項目

靶向和免疫治療已經(jīng)顯著改善了非小細胞肺癌患者預后，尤其在EGFR和ALK兩類突變型患者的治療中成果顯著。除此以外，在肺癌新藥的研發(fā)過程中，更多的黃金靶點及眾多值得期待的重磅新藥涌現(xiàn)，比如針對EGFR 20ins突變型的JMT-101，針對ROS-1突變型的TQ-B3101等，為患者抗癌增添了有益的助力。

“方舟援助計劃”由全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)聯(lián)合無癌家園、權(quán)威基因檢測機構(gòu)、國際藥廠、知名腫瘤中心發(fā)起的針對癌癥基因突變腫瘤患者的活動。本計劃旨在降低腫瘤患者基因檢測費用，為患者提供上市新藥和未上市新藥免費治療的機會。

“方舟援助計劃”將為所有參與的癌癥患者持續(xù)提供抗癌藥物，帶來新的生存希望！

全基因檢測的市場價格普遍在15000~20000元之間，屬自費項目，對于很多家庭來說仍是一筆不小的費用。方舟援助計劃將為符合條件的患者提供經(jīng)濟援助，幫助病友減輕經(jīng)濟負擔。

方案一經(jīng)過指定基因檢測機構(gòu)付費檢測，發(fā)現(xiàn)指定基因突變的患者，并成功入組相關新藥臨床研究的患者，可獲得5000元基因檢測經(jīng)濟援助。

方案二經(jīng)過指定基因檢測機構(gòu)付費檢測，未發(fā)現(xiàn)指定突變的患者，可獲得1000元基因檢測經(jīng)濟援助。

方舟援助計劃覆蓋的基因突變

實體腫瘤存在以下基因突變：EGFR、KRAS、ERBB2、BRAF、PIK3CA、AKT1的驅(qū)動突變以及ALK、ROS1、RET、NRG1、NTRK1/2/3、FGFR1/2/3/4、MET、EGFR、BRAF、ETV6基因的融合與跳切等。

*隨新藥研制進度，基因突變種類和范圍會不斷擴大，并不限于上述突變其他靶點可聯(lián)系醫(yī)學部進行解讀及有無援助政策。

參加方舟援助計劃流程

1、按要求提交病理組織切片或者基因檢測報告；

2、全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部分析基因檢測報告，或送基因檢測機構(gòu)進行檢測；

3、如有符合新藥適應癥的基因突變，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部協(xié)助患者對接國際藥廠和醫(yī)院研究中心專家；

4、患者成功加入新藥治療研究后，給予相應基因檢測經(jīng)濟援助；

5、未發(fā)現(xiàn)突變靶點或發(fā)現(xiàn)靶點但未能入組相關臨床試驗，給予相應基因檢測經(jīng)濟援助。

通過“方舟援助計劃”檢測出有意義基因突變或基因檢測報告顯示相關突變，將優(yōu)先為患者參加國內(nèi)及國際抗癌新藥臨床試驗項目篩選。這些新藥臨床項目均在國內(nèi)北上廣等權(quán)威三甲醫(yī)院開展，患者可以與國內(nèi)知名專家對接，接受與國際同步開展的國際多中心新藥臨床研究。

通過“方舟援助計劃”檢測出有意義基因突變或基因檢測報告顯示相關突變，將優(yōu)先為患者參加國內(nèi)及國際抗癌新藥臨床試驗項目篩選。這些新藥臨床項目均在國內(nèi)北上廣等權(quán)威三甲醫(yī)院開展，患者可以與國內(nèi)知名專家對接，接受與國際同步開展的國際多中心新藥臨床研究。

所有的抗癌藥物都會出現(xiàn)耐藥問題，這也是很多患者最擔心的問題?！胺街塾媱潯睂ｉT針對患者參加臨床試驗后耐藥問題，推出類器官培養(yǎng)和篩選援助，對入組臨床試驗出現(xiàn)耐藥的患者免費進行類器官培養(yǎng)，尋找下一步用藥方案。

“什么是類器官培養(yǎng)”

類器官是近年國際上突破發(fā)展的一種體外3D組織培養(yǎng)技術(shù)，可以在體外高成功率、快速的培養(yǎng)人的組織細胞，形成保留原器官組織結(jié)構(gòu)和生物信息的“微組織”，在個性化治療和再生醫(yī)學領域有廣泛的應用前景。腫瘤類器官培養(yǎng)技術(shù)，通過在體外建立類似體內(nèi)的微環(huán)境，把患者組織分離的腫瘤細胞在體外實現(xiàn)3D培養(yǎng)，形成微型腫瘤模型。利用該模型幫助腫瘤患者個性化的測試多種藥物的敏感性，實現(xiàn)個性化的精準醫(yī)療。

“哪些患者可申請類器官培養(yǎng)”

成功入組以下表格中的臨床試驗，耐藥后出組的患者可免費接受類器官培養(yǎng)，幫助患者尋找下一步用藥方案。