心力衰竭 (HF) 是一個全球性問題，全世界估計有3800萬患者患有這種疾病【1】。心肌肥大是心力衰竭過程中的早期病理過程，也是心臟疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素【2】。深入對心臟肥大病理生物學(xué)的理解和探索預(yù)防心臟肥大和心力衰竭的新靶點具有重要意義。活性代謝產(chǎn)物是在生物體新陳代謝過程中轉(zhuǎn)化的化學(xué)實體，可以反應(yīng)細胞和機體的功能狀態(tài)和改變。代謝組學(xué)通過進行全局代謝物分析，為探究代謝改變與細胞表型之間的關(guān)系提供了窗口。因此，代謝組學(xué)是發(fā)現(xiàn)新的影響心力衰竭的代謝物的重要工具。
心臟的能量代謝改變在糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。健康成年人的心臟在生理條件下40%-70%利用脂肪酸代謝產(chǎn)能，20%-30%利用葡萄糖代謝產(chǎn)能，用于維持心肌正常的活動狀態(tài)。當(dāng)心肌細胞脂肪酸來源和利用不平衡時，脂質(zhì)大量堆積，產(chǎn)生脂毒性，致使心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致糖尿病心肌病的發(fā)生【3】。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）調(diào)控的脂肪酸β氧化直接影響心肌細胞內(nèi)脂質(zhì)含量。在CPT1b缺乏的小鼠模型中，壓力超負荷下心臟脂肪酸氧化減少，甘油三脂及神經(jīng)酰胺累積增加，產(chǎn)生脂毒性，進而引起心臟病理和功能的變化【4】。以上結(jié)果提示糖尿病心肌病中心臟組織脂肪酸代謝紊亂，過量脂質(zhì)異位堆積，導(dǎo)致心臟功能受損。因此，探究維持心臟代謝均衡的關(guān)鍵代謝靶點，是預(yù)防和治療心力衰竭的重要研究方向。
2022年4月1日，北京大學(xué)心血管研究所鄭樂民團隊在Nature Communications在線發(fā)表了題為Gut microbiota production of trimethyl-5-aminovaleric acid reduces fatty acid oxidation and accelerates cardiac hypertrophy的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)菌群活性代謝產(chǎn)物三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA）通過抑制以脂肪酸氧化導(dǎo)致高脂飲食誘導(dǎo)的心臟肥大。
該團隊通過對心力衰竭患者隊列（N=1647）血漿進行三甲基-5-氨基戊酸 （TMAVA）靶向代謝組學(xué)檢測，7年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著TMAVA水平的升高，心臟移植和死亡的發(fā)生率逐漸升高，校正傳統(tǒng)風(fēng)險因素后，TMAVA仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，對TMAVA 前體TML的血漿水平進行生存曲線分析顯示，隨著TML 水平的升高，患者的死亡率也明顯升高。此外，即使在對傳統(tǒng)的心臟危險因素（年齡、性別、吸煙、SBP、糖尿病、HDL、LDL）（校正模型1）及NTproBNP 和eGFR（校正模型2）進行調(diào)整后，升高的 TML (Q4) 水平仍然是一個獨立的預(yù)測因素。
圖注：腸道菌群代謝物TMAVA抑制脂肪酸氧化加重心臟肥大
研究團隊為了進一步在動物水平探究TMAVA導(dǎo)致心臟肥大的機制，在高脂飲食（HFD）的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)給予TMAVA刺激后，小鼠心臟明顯肥大，并加劇了心臟功能障礙。機制上，通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，TMAVA刺激后，小鼠血漿和心臟組織中游離肉堿和不同鏈長的酰基肉堿水平明顯降低。研究團隊發(fā)現(xiàn)TMAVA不僅通過丁基甜菜堿羥化酶（BBOX）抑制內(nèi)源性肉堿的合成【5】（Gastroenterology，2020），同時通過肉堿/有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OCTN2）抑制肉堿的攝取，導(dǎo)致血漿和心臟組織中肉堿缺乏。脂質(zhì)組學(xué)和3H棕櫚酸氧化實驗提示肉堿缺乏抑制脂肪酸氧化，加重高脂飲食誘導(dǎo)的心臟脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能紊亂。
為了說明BBOX在心臟肥大中的作用，研究團隊給予BBOX敲除小鼠高脂飲食，發(fā)現(xiàn)BBOX敲除小鼠血漿和心臟組織中肉堿水平下降，油紅O和脂質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)心臟存在異常的脂質(zhì)堆積，同時表現(xiàn)出與TMAVA刺激相似的心臟肥大表型，說明BBOX通過抑制肉堿的合成加重心臟肥大。最后，外源性肉堿補充劑可逆轉(zhuǎn) TMAVA 誘導(dǎo)的心臟肥大。因此，TMAVA、BBOX可能是與腸道菌群相關(guān)的干預(yù)心臟肥大的潛在靶點。
北京大學(xué)心血管研究所鄭樂民教授與華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院汪道文教授為共同通訊作者。該工作得到了北京大學(xué)董爾丹院士、中國科學(xué)院動物研究所宋默識研究員、上海交通大學(xué)孫海鵬教授、浙江大學(xué)蔣惠娣教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院蔡軍教授、密歇根大學(xué)Minerva T. Garcia-Barrio教授和Y. Eugene Chen教授以及北大藥學(xué)院孟祥豹教授等的大力支持。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29060-7
參考文獻
1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Chiuve SE, Cushman M, Delling FN, Deo R, de Ferranti SD, Ferguson JF, Fornage M, Gillespie C, Isasi CR, Jimenez MC, Jordan LC, Judd SE, Lackland D, Lichtman JH, Lisabeth L, Liu S, Longenecker CT, Lutsey PL, Mackey JS, Matchar DB, Matsushita K, Mussolino ME, Nasir K, O'Flaherty M, Palaniappan LP, Pandey A, Pandey DK, Reeves MJ, Ritchey MD, Rodriguez CJ, Roth GA, Rosamond WD, Sampson UKA, Satou GM, Shah SH, Spartano NL, Tirschwell DL, Tsao CW, Voeks JH, Willey JZ, Wilkins JT, Wu JH, Alger HM, Wong SS and Muntner P. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2018;137:e67-e492.
2. Hunter JJ and Chien KR. Signaling Pathways for Cardiac Hypertrophy and Failure. New Engl J Med. 1999;341:1276-1283.
3. Mishra S and Kass DA. Cellular and molecular pathobiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol. 2021.
4. He L, Kim T, Long Q, Liu J, Wang P, Zhou Y, Ding Y, Prasain J, Wood PA and Yang Q. Carnitine palmitoyltransferase-1b deficiency aggravates pressure overload-induced cardiac hypertrophy caused by lipotoxicity. Circulation. 2012;126:1705-16.
5. Zhao M, Zhao L, Xiong X, He Y, Huang W, Liu Z, Ji L, Pan B, Guo X, Wang L, Cheng S, Xu M, Yang H, Yin Y, Garcia-Barrio MT, Chen YE, Meng X and Zheng L. TMAVA, a Metabolite of Intestinal Microbes, Is Increased in Plasma From Patients With Liver Steatosis, Inhibits γ-Butyrobetaine Hydroxylase, and Exacerbates Fatty Liver in Mice. Gastroenterology. 2020;158:2266-2281.e27.
