如今，心力衰竭（HF）的治療依然是一個(gè)世界性難題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍有超 3800 萬(wàn)名患者，嚴(yán)重威脅人類生命健康。
心力衰竭并非是一種獨(dú)立的疾病，而是一種臨床綜合征，幾乎包括心臟病在內(nèi)的所有心血管疾病最終都可能會(huì)發(fā)展為心力衰竭。心臟肥大是心力衰竭進(jìn)展過(guò)程中的早期病理癥狀，也是心力衰竭出現(xiàn)的重要臨床提示和危險(xiǎn)因素。先前研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝物能夠影響多種疾病的進(jìn)程，然而，菌群代謝物在心臟肥大和心力衰竭進(jìn)程中的作用仍有待探究。因此，從代謝組學(xué)的角度探究心臟肥大和心力衰竭病理學(xué)過(guò)程，對(duì)于預(yù)防心臟肥大，以及發(fā)現(xiàn)心力衰竭發(fā)生發(fā)展機(jī)制和治療靶點(diǎn)具有重要意義。近期，北京大學(xué)心血管研究所鄭樂(lè)民及團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，一種名為三甲基 - 5 - 氨基戊酸（TMAVA）的腸道菌群代謝物，通過(guò)丁基甜菜堿羥化酶（BBOX）抑制內(nèi)源性肉堿的合成，最終加重高脂飲食誘導(dǎo)的心臟肥大，揭示出 TMAVA、BBOX 可能是腸道菌群干預(yù)治療心臟肥大的潛在靶點(diǎn)。（來(lái)源：NatureCommunications）目前，相關(guān)研究以 “Gut microbiotaproduction of trimethyl-5-aminovaleric acid reduces fatty acid oxidation andaccelerates cardiac hypertrophy”（腸道微生物群產(chǎn)生三甲基 - 5 - 氨基戊酸減少脂肪酸氧化并加速心臟肥大）為題發(fā)表于 Nature Communications 上。“在心血管領(lǐng)域，心力衰竭目前仍難以治愈，這種病癥可用的藥物很少。另外，全球?qū)用骊P(guān)于腸道菌群代謝和心力衰竭關(guān)系的研究較少，如果能通過(guò)腸道菌群來(lái)治療心臟肥大及心力衰竭，對(duì)于廣大患者而言是巨大的福音，其產(chǎn)業(yè)化前景也非常廣闊。” 鄭樂(lè)民教授告訴生輝。鄭樂(lè)民在北京師范大學(xué)化學(xué)系本科畢業(yè)后進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院感光化學(xué)所工作。2000 年，他赴美國(guó)克利夫蘭醫(yī)院（Cleveland Clinic）攻讀臨床生物分析化學(xué)博士，師從美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院院士 Stanley L.Hazen 教授。2007 年，他作為 “985” 引進(jìn)人才進(jìn)入北京大學(xué)心血管所，先后擔(dān)任副教授、博士生導(dǎo)師、研究室主任等職務(wù)。目前，鄭樂(lè)民是北京大學(xué)心血管研究所副所長(zhǎng)，教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任助理，曾主持國(guó)自然血管重大專項(xiàng)培育基金等 7 項(xiàng)國(guó)自然基金，共發(fā)表 SCI 文章 114 篇，其中 81 篇 SCI 責(zé)任作者，SCI 引用 4030 次，擁有 3 項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利（第一發(fā)明人）。▲圖｜北京大學(xué)心血管研究所鄭樂(lè)民（來(lái)源：受訪者） 菌群代謝物 TMAVA 具有促進(jìn)心臟肥大的作用在這項(xiàng)研究中，鄭樂(lè)民團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì) 7 年間隨訪的 1647 名心力衰竭患者的血漿進(jìn)行 TMAVA 靶向代謝組學(xué)檢測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)隨著 TMAVA 水平的升高，心臟移植和患者死亡的發(fā)生率逐漸升高。▲圖｜大隊(duì)列患者研究揭示 TMAVA 與心血管疾病相關(guān)性（來(lái)源：Nature Communications）接下來(lái)，研究人員通過(guò)小鼠模型探索 TMAVA 在心臟肥大中的作用與機(jī)制。他們?cè)诟咧故承∈蟮幕A(chǔ)上進(jìn)行 TMAVA 干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其心臟肥大和心功能障礙進(jìn)一步加重，同時(shí)還伴隨心臟脂質(zhì)沉積，以及血漿甘油三脂、脂肪酸水平的增加。在高脂喂食小鼠 12 周后，通過(guò)脂質(zhì)組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)小鼠心臟脂質(zhì)代謝譜的改變，中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸在心臟中顯著增加。▲圖｜關(guān)于 TMAVA 加重小鼠心臟肥大及功能障礙的機(jī)制研究（來(lái)源：Nature Communications）機(jī)制層面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) TMAVA 不僅通過(guò) BBOX 抑制內(nèi)源性肉堿的合成，同時(shí)通過(guò)肉堿 / 有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制肉堿的攝取，導(dǎo)致血漿和心臟組織中肉堿缺乏，并抑制脂肪酸氧化，進(jìn)而加重高脂飲食誘導(dǎo)的心臟脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能紊亂。隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) BBOX 敲除小鼠進(jìn)行高脂飲食，發(fā)現(xiàn)小鼠血漿和心臟組織中肉堿水平下降，心臟存在異常的脂質(zhì)堆積，同時(shí)表現(xiàn)出與 TMAVA 刺激相似的心臟肥大表型，這意味著 BBOX 通過(guò)抑制肉堿的合成加重心臟肥大，外源性肉堿補(bǔ)充劑可逆轉(zhuǎn) TMAVA 誘導(dǎo)的心臟肥大。▲圖｜TMAVA 促進(jìn)心臟肥大途徑示意（來(lái)源：Nature Communications）總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了菌群代謝物 TMAVA 通過(guò)抑制脂肪酸氧化加重高脂飲食誘導(dǎo)的心臟肥大，揭示了腸道菌群來(lái)源的 TMAVA 通過(guò)抑制肉堿合成和脂肪酸氧化降低，是心臟肥大發(fā)展的關(guān)鍵決定因素，并且 TMAVA、BBOX 可能是潛在治療靶點(diǎn)。已聯(lián)合創(chuàng)辦公司進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)化對(duì)于將這項(xiàng)研究應(yīng)用在臨床還需要解決的問(wèn)題，鄭樂(lè)民總結(jié)了兩點(diǎn)：其一，質(zhì)譜代謝診斷。“所謂診斷方法，就是確定何種人群適合采用這種治療方式?，F(xiàn)階段，我們正在臨床方面建立質(zhì)譜代謝診斷方法，即把質(zhì)譜技術(shù)作為一種診斷方法應(yīng)用到心力衰竭領(lǐng)域。” 他解釋說(shuō)。其二，菌群干預(yù)治療。“很多研究已經(jīng)證實(shí)，菌群對(duì)于很多疾病的治療有所幫助，但是菌群治療還沒(méi)能進(jìn)入到心力衰竭和腦卒中等患者基數(shù)最為龐大的疾病領(lǐng)域。目前，我們正期待通過(guò)合成生物學(xué)的方法，對(duì)菌群通過(guò)基因編輯進(jìn)行改造，以期能夠治療心力衰竭，這在心力衰竭治療領(lǐng)域非常具有創(chuàng)新性，應(yīng)用前景較為廣闊?！?他指出。“一方面是診斷，即質(zhì)譜代謝診斷；一方面是治療，即菌群干預(yù)治療。這兩個(gè)方面希望在將來(lái)都有機(jī)會(huì)對(duì)接臨床應(yīng)用。” 鄭樂(lè)民總結(jié)道。關(guān)于下一步的研究計(jì)劃，鄭樂(lè)民表示，“針對(duì)剛剛提到的診斷和治療兩個(gè)層面，我們從 2016 年便開(kāi)始尋求進(jìn)行產(chǎn)業(yè)合作，就目前而言，診斷層面的產(chǎn)業(yè)化正在進(jìn)行中，而治療層面還沒(méi)有開(kāi)始。我們希望能夠通過(guò)融資來(lái)進(jìn)一步加速進(jìn)程，也期望有產(chǎn)業(yè)合作來(lái)共同推動(dòng)對(duì)于心力衰竭的菌群干預(yù)治療。此外，我們也計(jì)劃將來(lái)成立專門的團(tuán)隊(duì)來(lái)更加深入地研究菌群對(duì)心力衰竭的治療策略?！?/span>第一，診斷方面，現(xiàn)階段心力衰竭現(xiàn)行的檢測(cè)方法主要是蛋白診斷?！岸@正是這篇研究論文創(chuàng)新性的關(guān)鍵所在，揭示出除了蛋白診斷之外還可以用代謝來(lái)診斷心力衰竭，這對(duì)產(chǎn)業(yè)具有很大的推動(dòng)作用?！?nbsp;鄭樂(lè)民指出。傳統(tǒng)的蛋白診斷基本都采用免疫法，即通過(guò)抗體和抗原結(jié)合的方法?！岸覀兘沂镜姆椒ㄊ峭ㄟ^(guò)質(zhì)譜代謝，借助分子量以及分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行診斷，所以這種方法的特異性在將來(lái)有可能超越免疫法，準(zhǔn)確率也可能高出很多?！?他表示。“目前，我們?cè)谠\斷層面已經(jīng)初具規(guī)模，第一，有科研團(tuán)隊(duì)；第二，有合作公司。我們已經(jīng)和普立辰聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一些質(zhì)譜代謝診斷的方法，同時(shí)也在申報(bào)相關(guān)技術(shù)專利。” 鄭樂(lè)民說(shuō)道，在他看來(lái)，質(zhì)譜代謝診斷產(chǎn)業(yè)在心血管疾病領(lǐng)域中至關(guān)重要。“所以，我們需要繼續(xù)吸引新的融資，以期能夠讓質(zhì)譜代謝診斷快速地實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。” 他補(bǔ)充說(shuō)。第二，治療方面，目前針對(duì)心力衰竭治療的研究主要圍繞細(xì)胞受體。據(jù)鄭樂(lè)民介紹，導(dǎo)致心力衰竭的機(jī)理有很多種，其中，最大的問(wèn)題是線粒體障礙?！熬€粒體和能量代謝直接影響心力衰竭，而腸道菌群和線粒體之間是有關(guān)聯(lián)的，所以，腸道菌群代謝物會(huì)影響到心臟的線粒體?！?/span>在他看來(lái)，菌群干預(yù)治療將來(lái)會(huì)是小分子藥物的一個(gè)有益補(bǔ)充。“我們接下來(lái)希望成立獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)來(lái)開(kāi)展菌群干預(yù)治療，這比診斷更為復(fù)雜，而且投資量也更大，所以我們想成立新的平臺(tái)進(jìn)行菌群的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化?！?nbsp;鄭樂(lè)民指出。“綜合來(lái)講，診斷需要有治療的配合，所以這兩方面都必不可少，這也是我們想要更多投入的目的：一方面，把質(zhì)譜代謝診斷推進(jìn)到心力衰竭領(lǐng)域，目前我們已經(jīng)開(kāi)展了一些臨床實(shí)驗(yàn)；另一方面，用于成立新的平臺(tái)，通過(guò)菌群干預(yù)治療包括心力衰竭與中風(fēng)在內(nèi)的各種心血管疾病。” 鄭樂(lè)民說(shuō)道。據(jù)介紹，去年鄭樂(lè)民團(tuán)隊(duì)與鎂伽機(jī)器人聯(lián)合成立了生物技術(shù)平臺(tái) —— 賽拉達(dá)，專注于開(kāi)發(fā)類器官平臺(tái)，比如類心臟、類血管，以及癌癥類器官等。對(duì)比細(xì)胞，類器官更能展示細(xì)胞所處的狀態(tài)與細(xì)胞間的相互作用，更能模擬動(dòng)物?！拔覀冇幸恍?/span>需要在動(dòng)物身上做的研究現(xiàn)在可以通過(guò)類器官實(shí)現(xiàn)了。” 他說(shuō)道，“比如，在研究心力衰竭的時(shí)候，通過(guò)機(jī)器人來(lái)控制類心臟器官非常便捷，可以直接通過(guò)類器官來(lái)進(jìn)行篩選藥物對(duì)心臟的毒性。”除了心腦血管疾病，衰老以及代謝系統(tǒng)疾病都是世界性的研究課題，對(duì)于三者之間的關(guān)聯(lián)，在鄭樂(lè)民看來(lái)，“衰老會(huì)直接引發(fā)心腦血管疾病，代謝系統(tǒng)疾病最終的死亡原因也大多是心腦血管疾病，所以，不論是衰老還是代謝最后都會(huì)歸咎為心腦血管疾病。除此之外，衰老和器官衰老是兩個(gè)概念，目前沒(méi)辦法來(lái)評(píng)估人體某個(gè)器官的壽命，我們希望未來(lái)能夠通過(guò)蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)技術(shù)來(lái)更客觀地描述各個(gè)器官的壽命?！?/span>在鄭樂(lè)民看來(lái)，現(xiàn)階段心腦血管疾病領(lǐng)域的代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化還需要較長(zhǎng)的一段時(shí)間?！耙勒漳壳暗臓顟B(tài)，蛋白組學(xué)五年之內(nèi)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化非常難，第一，蛋白組學(xué)的定量還存在障礙；第二，蛋白組學(xué)的成本還相當(dāng)?shù)母?；第三，蛋白組學(xué)較為依賴國(guó)外進(jìn)口設(shè)備?！?他表示，“相較之下，代謝組學(xué)更有可能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，從而造福于病人。首先，定量準(zhǔn)；其次，成本低；再次，越來(lái)越多的儀器公司，包括很多國(guó)內(nèi)儀器公司都在研發(fā)用于診斷的質(zhì)譜代謝儀器，如此一來(lái)可以打破歐美的壟斷局面，實(shí)現(xiàn)質(zhì)譜儀的本土化。”- https://doi.org/10.1038/s41467-022-29060-7
- https://research.bjmu.edu.cn/kydt/a89d321b8e3f4df4b23d1350d9c594ec.htm
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