我是來(lái)自于北京大學(xué)心血管所的鄭樂(lè)民老師，希望今天的報(bào)告能給大家一些啟迪，將來(lái)我們能有一些合作。我講一講腸道菌群對(duì)心血管領(lǐng)域的一些影響。
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為什么我自己會(huì)做心血管領(lǐng)域？我是學(xué)化學(xué)出身的，也是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的理工男。在我24歲的時(shí)候，把我自己扔到克利夫蘭醫(yī)院。當(dāng)我去了以后，我才發(fā)現(xiàn)它在心血管領(lǐng)域是非常強(qiáng)的，它的心臟外科排名在過(guò)去十幾年一直全美第一。
這個(gè)是 Stanley Hazen，他當(dāng)了美國(guó)醫(yī)學(xué)院院士以后，我回去拜訪他拍的這個(gè)合照。我說(shuō)：“你坐著，我站著。”他說(shuō)：“我們倆一起都站著，我們都沒(méi)老，都站著。”
我回北大醫(yī)學(xué)部12年了，我們也在探討說(shuō)我們將來(lái)的研究方向是什么。對(duì)我來(lái)說(shuō)，我覺(jué)得我最關(guān)心的還是心腦血管。
而且我覺(jué)得 Hazen 在過(guò)去的十年當(dāng)中對(duì)于腸道菌群與心血管的研究簡(jiǎn)直就是地震一樣的。
大家可以看到，有一半的大夫說(shuō)“make no sense（沒(méi)感覺(jué)）”，他們不喜歡；有一半的大夫說(shuō)“這個(gè)太好了”。就像有的大夫會(huì)說(shuō)：“可以做腸道移植??！我們可以做很多事情！”而且很多的大夫都提到了這個(gè)反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)是非常強(qiáng)烈的。它直接把我們的關(guān)注帶到了什么？帶到了我們的飲食。
我們有 Western Diet（西式飲食），有 Chow Diet（制式飲食）。我們中國(guó)人吃素吃葷，我們的心血管疾病高發(fā)，所以我也開始關(guān)注這個(gè)領(lǐng)域。為什么呢？因?yàn)槲易约壕蛷幕瘜W(xué)到脂代謝，再到進(jìn)入腸道菌群影響的脂代謝。
大家關(guān)注這幾年的主刊，《新英格蘭》、JAMA 等一系列的主刊都討論到了這個(gè)。大家如果現(xiàn)在打開電視，光是益生菌的廣告每一個(gè)頻道都有，也是鋪天蓋地的。所以對(duì)吃哪種益生菌，我也很謹(jǐn)慎，我甚至有的不太敢喝，為什么呢？因?yàn)槲矣X(jué)得這種特異性會(huì)隨著疾病的發(fā)展越來(lái)越呈現(xiàn)在我們面前。
大家看到這個(gè)復(fù)雜的圖，這個(gè)圖其實(shí)也不復(fù)雜，這個(gè)里面提到了幾個(gè)大家爭(zhēng)論的問(wèn)題。
我父親在兩年前腦中風(fēng)了，不過(guò)他還很幸運(yùn)，在廈門中山醫(yī)院救過(guò)來(lái)了，然后我又把他拉到北京開始恢復(fù)，現(xiàn)在已經(jīng)可以重新打太極拳了。他每一天都在問(wèn)我說(shuō)：“我該不該吃雞蛋？”
我有一次在飯桌上聽到兩個(gè)老外的教授在爭(zhēng)論。一個(gè)老外說(shuō)：“中風(fēng)以后不要吃雞蛋了，特別是不要吃蛋黃了。”一個(gè)教授說(shuō)他必須吃。就在同一個(gè)飯桌上，所以我保持沉默。
我們都在想，中風(fēng)以后吃不吃雞蛋？包括現(xiàn)在這個(gè)甜菜堿，包括提到的牛肉吃不吃？
Hazen 實(shí)驗(yàn)室也提出來(lái)了，紅肉應(yīng)該減少。這至少對(duì)我來(lái)說(shuō)，影響很大。以前我是每周必吃牛肉，現(xiàn)在跟我家里人說(shuō)，應(yīng)該每周改吃雞肉。
這里有個(gè)明星分子叫氧化三甲胺。我覺(jué)得 Hazen 他只是打開了一個(gè)窗口，讓我們看到在心血管領(lǐng)域，在菌群領(lǐng)域其實(shí)特異性非常重要。
所以我們希望在將來(lái)10年，確實(shí)在這個(gè)領(lǐng)域我們能發(fā)現(xiàn)我們能夠控制的代謝物。我們能夠告訴大夫們“我們?cè)趺醋觥?，不用告訴大夫們“誰(shuí)多誰(shuí)少”。我希望告訴大夫們：“你的絕對(duì)含量這周超標(biāo)了，你必須要減少牛肉的含量。”
所以我們也在探討說(shuō)，我們?cè)趺茨軌蚓珳?zhǔn)地測(cè)到人的代謝物。
很感謝這幾年質(zhì)譜的發(fā)展，我也是從克里夫蘭醫(yī)院的 AB 3000（質(zhì)譜儀）用到 AB 4500，再用到 AB 5500。現(xiàn)在我們有了全世界最先進(jìn)的 AB 6500 Plus，我們的檢測(cè)靈敏度比以前多了10倍、100倍。
幾年前，我們就開始對(duì)少批量病人的影像和代謝進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。我感覺(jué)是特別難的，第一個(gè)原因是你有基因組，有蛋白組，有代謝組；人的自身有一個(gè)代謝組，同時(shí)你又受到菌群的干擾。
所以我們希望看到有一些絕對(duì)定量的生物技術(shù)，能告訴我們，這個(gè)酸奶是好的，這個(gè)酸奶不好。或者說(shuō)我們可以篩選出一些特殊食品，有一些病人發(fā)生了老年癡呆，我們就希望給他一些特殊食品，能夠控制他身體里面的代謝含量。這個(gè)是我們希望看到的，而且是我們極力去做的。
所以說(shuō)呢，第一個(gè)我們考慮的是衰老。我們也是在去年發(fā)現(xiàn)了氧化三甲胺能夠影響血管的衰老。這個(gè)對(duì)我們來(lái)說(shuō)特別振奮。為什么呢？因?yàn)槲覀冇X(jué)得腸道菌群會(huì)不會(huì)有一些成員能抑制氧化三甲胺。
我也收到了很多的 Email，包括一個(gè)研究生，中科院的。他說(shuō)：“老師，我有一個(gè)重要的發(fā)明，我能不能跟你合作？”我說(shuō)：“you are welcome，如果你真的能通過(guò)吃進(jìn)一個(gè)菌群來(lái)把氧化三甲胺壓制，我們絕對(duì)能夠合作在一起。”
還有一個(gè)巨大的爭(zhēng)論就是，胖的人會(huì)不會(huì)變得笨一點(diǎn)？我也很擔(dān)心，我回國(guó)以后胖了15斤，我覺(jué)得我的燒烤可能吃得太多了，所以我不敢說(shuō)誰(shuí)胖了笨，我覺(jué)得這個(gè)有一點(diǎn)歧視。
但是呢，我們又從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚩吹剑绻o小鼠高脂飲食，它的認(rèn)知確實(shí)發(fā)生障礙了。所以說(shuō)呢，我們也在探討什么樣的飲食能夠不讓你變笨。我一個(gè)博士后跟我說(shuō)，他說(shuō)：“老師，高脂飲食會(huì)讓 LPS 增高，這個(gè)已經(jīng)有科學(xué)根據(jù)了。”
所以我們就發(fā)現(xiàn)了在衰老以及慢性炎癥中，我們有好多可以做的研究。
還有一點(diǎn)，大家看這個(gè)圖，可以看到腦的毛細(xì)血管細(xì)胞和我們的主動(dòng)脈毛細(xì)血管細(xì)胞是大不一樣的。我們主動(dòng)脈的外面是平滑肌細(xì)胞，但是腦的外周是 Pericyte（周細(xì)胞）。
而且腦梗有兩個(gè)現(xiàn)象：一個(gè)是腦缺血，一個(gè)是腦出血。而同樣的一個(gè)酸奶，你就覺(jué)得它能同時(shí)保護(hù)腦出血和腦缺血嗎？這是一個(gè)相反的過(guò)程。
我父親好幾次跟我說(shuō)，他想按照電視的廣告用酸奶。我跟他說(shuō)：“我們得區(qū)分好你到底是腦出血還是腦缺血。”大部分遇到的是腦缺血，對(duì)于腦出血的病人，他服用酸奶的品種一定跟腦缺血不一樣的。所以我說(shuō)，這個(gè)是非常有意思的研究。
在過(guò)去兩年，我自己也投入大量的精力，從事腦中風(fēng)的研究。為什么呢？因?yàn)樵诳死蛱m醫(yī)院，我沒(méi)有見到這么多腦中風(fēng)的病人。我很不幸也成為一個(gè)腦中風(fēng)家族史的人員，我父親、我父親的親哥哥、我的堂姐已經(jīng)患腦中風(fēng)，所以我也很關(guān)心我能不能不中風(fēng)。
去年，我們還有一個(gè)很重要的發(fā)現(xiàn)，就是氧化三甲胺能促進(jìn)小鼠神經(jīng)元的衰老和認(rèn)知的障礙。這個(gè)文章去年也發(fā)在 Aging Cell（《衰老細(xì)胞》雜志）上。
為什么也觸發(fā)了我想做關(guān)于腦中風(fēng)的研究？因?yàn)槲覀円舶l(fā)現(xiàn)了這樣的現(xiàn)象：第一個(gè)老鼠給高脂，第二個(gè)呢，在高脂的基礎(chǔ)上再給氧化三甲胺，這個(gè)老鼠明顯地變笨了。而且這個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)效果非常好。
所以我們就想到了老年癡呆的血管通透性，包括腸的通透性，到認(rèn)知障礙。我們能不能對(duì)這個(gè)認(rèn)知障礙有一定認(rèn)識(shí)？可能有一部分人了解癡呆，但是未必所有的人了解血管性癡呆，就是有一些癡呆是因?yàn)檠芤鸬?，這一類的癡呆我覺(jué)得腸道菌群的影響是非常重要的。
所以我們也在探索這個(gè)潘多拉的盒子。我們覺(jué)得這個(gè)盒子好大，不是 Hazen 就能說(shuō)完的。這也是我在不停地跟很多大夫探討的原因。
舉一個(gè)簡(jiǎn)單例子，他們（Hazen團(tuán)隊(duì)）在去年就發(fā)表了一個(gè)重要的文章，除了 TMAO 之外，他們又發(fā)現(xiàn)了一個(gè) TMAO 的前體—— TML，而且發(fā)現(xiàn)這個(gè) TML 前體可能跟 TMAO 有獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子。
這個(gè)確實(shí)讓我們感覺(jué)振奮，我們也發(fā)現(xiàn)了在所有的代謝物中，含有三甲胺基團(tuán)的代謝物確實(shí)不少。
他們今年的這個(gè)研究發(fā)表在 European Heart Journal（《歐洲心臟》雜志）上，確實(shí)引起我們的關(guān)注。
我們第一點(diǎn)想到，我們能不能再去中風(fēng)人群里看一下這些東西？會(huì)不會(huì)引起我們的更多對(duì)中風(fēng)的認(rèn)識(shí)？我們?cè)谔剿鳎覀冇米钚碌纳飳W(xué)技術(shù)來(lái)探索。
我們發(fā)現(xiàn)了腸道菌群可能會(huì)產(chǎn)生這個(gè)物質(zhì)—— TMAVA，這個(gè)物質(zhì)跟 TML 有分不開的關(guān)系。而且我們發(fā)現(xiàn)了這條通路跟 TMAO 完全沒(méi)有關(guān)系，這個(gè)確實(shí)讓我們特別興奮。
我們給老鼠做了很多實(shí)驗(yàn)，包括抗生素的抑制、腸道的移植、甚至同籠實(shí)驗(yàn)，我們都發(fā)現(xiàn)了這個(gè)代謝物就是菌群產(chǎn)生的。
很有意思的是這個(gè)代謝物從哪來(lái)？第一反應(yīng)這是藥物帶來(lái)的。
所以我的學(xué)生花了一年的時(shí)間排除。為什么呢？因?yàn)橥瑯右粋€(gè)化合物也許它的一級(jí)質(zhì)譜分子量是一樣的，當(dāng)你把它打碎了之后，你發(fā)現(xiàn)它的結(jié)構(gòu)是不一樣。
而且我們很驚奇地發(fā)現(xiàn)這個(gè)不是藥物帶來(lái)的，就是腸道菌群帶來(lái)的。這個(gè)確實(shí)給我們帶來(lái)了很大的鼓舞。
我們做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)了這個(gè)化合物會(huì)明顯地增加脂肪肝，這個(gè)確實(shí)非常 exciting（興奮）。我們?cè)谝荒昵芭Φ赝陡澹悄?，連 under review（審稿中）的機(jī)會(huì)都沒(méi)有。我們就想到，我們必須要找到這個(gè)代謝物作用的酶。
我們最后在肝臟里把這個(gè)酶找到了，我們發(fā)現(xiàn)我們的代謝物可能會(huì)影響到肉堿，然后我和我的研究生就開始了研究肉堿。
因?yàn)槲矣X(jué)得肉堿也是一個(gè)很大的 family，對(duì)吧？你吃了牛肉，吃了豬肉，吃了魚肉，你都會(huì)產(chǎn)生肉堿。這些肉堿在體內(nèi)中，它的鏈長(zhǎng)、鏈短，都會(huì)影響到線粒體的功能。我們才認(rèn)識(shí)到肉堿有這么重要的作用。因?yàn)榫€粒體要發(fā)生β氧化，脂肪酸要進(jìn)入線粒體，它巨大的作用是通過(guò)肉堿產(chǎn)生的。
所以我聽了特別興奮，為什么呢？我自己喜歡踢足球，但是回國(guó)以后，我就把這個(gè)運(yùn)動(dòng)放棄了。因?yàn)槲野l(fā)現(xiàn)前面那個(gè)前鋒我怎么樣跑，我都追不上他。因?yàn)槲野l(fā)現(xiàn)我開始自己 aging（衰老）了，所以我開始降低運(yùn)動(dòng)量打網(wǎng)球。
我也覺(jué)得打網(wǎng)球特別累，最大的問(wèn)題是我感覺(jué)到后半程我的線粒體好像跟不上了。我特別希望能找到一個(gè)菌群，它真能調(diào)動(dòng)我的線粒體。
其實(shí)這是需要很嚴(yán)格地驗(yàn)證的，你給老鼠吃吃菌，它能引發(fā)線粒體的再工作。這個(gè)我聽了特別興奮，所以我跟了很多大夫聊。
最感興趣的 Data（數(shù)據(jù)）是我們今年正在 Under review（審稿中），已經(jīng)送審了。
通過(guò)跟武漢、同濟(jì)的汪道文老師合作，我們發(fā)現(xiàn)了在過(guò)去五年的隨訪數(shù)據(jù)中這個(gè)物質(zhì)和心衰密切相關(guān)。這個(gè)真的是讓我們感覺(jué)到我們會(huì)沖到一個(gè)高度。為什么呢？我們最關(guān)注的心梗和腦梗病癥其實(shí)是中國(guó)人民的大問(wèn)題。
所有的領(lǐng)導(dǎo)都在談慢性病，除了癌癥之外，它無(wú)外乎心梗、腦梗。然后有兩種疾病會(huì)影響到，最后死亡都是由心梗和腦梗導(dǎo)致的，一個(gè)是內(nèi)分泌，一個(gè)就是腎病。它們很多到最后造成了我們患腦梗和心梗，心梗經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的時(shí)間，它們就引發(fā)了心衰，心衰的后果就跟癌癥一樣沒(méi)辦法治。
我們?cè)谶@個(gè)研究中也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)代謝物可能跟心衰有關(guān)。大家知道心衰的金標(biāo)準(zhǔn)叫 NTproBNP（N末端B型利鈉肽原），而且我們把 CRP（超敏反應(yīng)蛋白）和 NTproBNP 都排除了之后，我們還發(fā)現(xiàn)它是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。
這就可見將來(lái)這么多病人爆發(fā)，我們能否給他們做一些特殊的食品，我們覺(jué)得這特別重要。
我們目前發(fā)現(xiàn)的這個(gè) TMAVA，我搜了一下 PubMed，目前還沒(méi)有一篇文章。我們也希望我們成為第一篇，目前還在修稿，今天拿出來(lái)跟大家分享。
我覺(jué)得這個(gè)領(lǐng)域真的非常大，特別是你看到跟 TML 的關(guān)系，而且它是獨(dú)立于 TMAO 的。氧化三甲胺確實(shí)是一個(gè)明星分子，它確實(shí)打開了一個(gè)大門，而且拉進(jìn)了一半大夫，還有一半大夫站在這個(gè)舞臺(tái)的外面，將信將疑。特別是你如果把心梗的病人做糞便移植，他們更不敢相信了。
所以這個(gè)東西會(huì)不會(huì)有大發(fā)展？特別是益生菌對(duì)他們的作用。我覺(jué)得這個(gè)領(lǐng)域非常大。
今年我們重要的工作，我們覺(jué)得討論到菌群對(duì)于線粒體代謝的作用。大家知道線粒體就是我們的發(fā)動(dòng)機(jī)啊。這個(gè)圖我們還沒(méi)有發(fā)表在任何雜志上，這次也是在“腸·道”上第一次跟大家見面，我覺(jué)得這個(gè)研究非常重要。
如果說(shuō)我們的血管，我們的心臟線粒體不好好地工作，那帶來(lái)的是很大的打擊。所以說(shuō)呢，線粒體和衰老以及心臟的功能，包括心臟的康復(fù)、腦的康復(fù)這個(gè)代謝的過(guò)程，我覺(jué)得這是一個(gè)巨大的市場(chǎng)，而且需要很大的能量來(lái)研究。
我們也在探討食品怎么吃，而且我故意地在減少食量，我的一個(gè)朋友看到了一篇文章，建議我餓一天吃一天，我真的做不到，太餓了。
如果讓我一天像清朝那個(gè)時(shí)代的人員吃兩頓飯，我還能堅(jiān)持。讓我吃一天餓一天，我覺(jué)得對(duì)我來(lái)說(shuō)受不了。我開始餓了，我就開始暈了，我開車就有問(wèn)題了。所以說(shuō)，飲食應(yīng)該怎么來(lái)調(diào)整，我覺(jué)得這是一個(gè)很重要的研究。
我們開始呢，跟隊(duì)列合作。過(guò)去兩年我在做什么？在認(rèn)真地和醫(yī)院合作，我在認(rèn)真地和兩個(gè)大的臨床中心在合作。
第一個(gè)是跟天壇醫(yī)院的高精尖中心，我們?cè)诤献髂X中風(fēng)研究，我們來(lái)看12,000人，兩百多家醫(yī)院，他們的菌群代謝和腦中風(fēng)復(fù)發(fā)以及功能恢復(fù)的關(guān)系。
我覺(jué)得太重要了，我覺(jué)得能回答我父親提出的很多問(wèn)題。現(xiàn)在呢，我覺(jué)得這個(gè)研究快要有結(jié)果了，這個(gè)是我們特別興奮的一件事情。我覺(jué)得下一步研究，我要和菌群移植和益生菌的公司再好好做一個(gè)研究，看一看對(duì)腦中風(fēng)的恢復(fù)。
第二個(gè)研究我覺(jué)得也特別有意義。跟武漢的同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科汪道文老師合作，我們認(rèn)真地來(lái)看這1000個(gè)人心衰的過(guò)程和菌群的關(guān)系。當(dāng)然我們還做不到糞便，但我們已經(jīng)能通過(guò)血液代謝來(lái)看一看這些對(duì)于心臟的功能、線粒體是否存在著影響。
所以我覺(jué)得這是一個(gè)很大的領(lǐng)域。我做的是什么呢？我做的是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，我不懂營(yíng)養(yǎng)學(xué)。我做了什么呢？我在跟體外診斷的公司合作，我們能來(lái)看一看能夠給大夫提供什么。
我覺(jué)得它是一個(gè)環(huán)路，需要大夫、營(yíng)養(yǎng)師和體外診斷公司一起結(jié)合起來(lái)。我們能不能把這些已經(jīng)爆發(fā)腦梗的人員他的壽命、他的認(rèn)知狀態(tài)繼續(xù)延長(zhǎng)五年，這個(gè)是我們最希望的目標(biāo)。所以我今天的報(bào)告到此結(jié)束。
謝謝大家！
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