他汀類和貝特類降脂藥臨床聯(lián)合應(yīng)用研究
劉治軍1，王滟2，楊莉萍11衛(wèi)生部北藥學(xué)部，北京市 2衛(wèi)生部北內(nèi)分泌科，北京市100730
三羥基三甲基輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑(簡稱他汀類)是目前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)血脂藥 物之一,也是曾經(jīng)被認(rèn)為很安全的一類藥物，直到2001年西立伐他汀事件發(fā)生后,醫(yī)生和患者 開始更加關(guān)注這類藥物的安全性。我國目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主要是他汀類與貝丁酸 類（簡稱貝特類）。他汀類主要降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），貝特類升高高密度脂 蛋白膽固醇（HDL-C）和降低甘油三酯（TG）作用優(yōu)于他汀類。由于FDA收到的31例與使用 西立伐 他汀導(dǎo)致嚴(yán)重橫紋肌溶解而死亡的報(bào)告中有12例合用吉非貝齊，因此臨床對他汀類和貝特類 聯(lián)合用藥的安全問題一直存在爭議。本文通過檢索MEDLINE，并參考美國心臟病學(xué)會/美國心 臟協(xié)會/美國國家心肺和血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)臨床建議［1］, 以及最新的美 國國家膽 固醇教育計(jì)劃 (National Cholesterol Education Program，NCEP) 成人治療組Ⅲ (Adu lt Treatment Panel Ⅲ guidelines，ATP Ⅲ) 指導(dǎo)原則［2］，對他汀和貝特類 降血脂藥物的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行了綜述。
1、他汀類和貝特類藥物的作用機(jī)理和不良反應(yīng)
1.1、他汀類藥物
他汀類藥物能選擇性抑制膽固醇合成過程中的關(guān)鍵酶——HMGCoA還原酶,后者催化HMGCo A轉(zhuǎn)化 為膽固醇前體——甲羥戊酸,從而減少甲羥戊酸的產(chǎn)生,降低膽固醇和ApoB的含量,繼而 使 肝臟LDL-C受體活性上調(diào)，增加對血漿中LDL-C的清除,是目前降LDL-C作用最強(qiáng)的降脂藥。
他汀類藥物導(dǎo)致的肌病，其發(fā)生機(jī)制尚不明確,可能包括下列因素:①他汀類阻斷了合成輔酶 Q的中間產(chǎn)物——法基
尼焦磷酸(farnesylpyrophosphate)的產(chǎn)生,而輔酶Q參與線粒體氧化磷酸 化的電子傳遞,輔酶Q代謝降低引起肌細(xì)胞病變［3］; ②他汀類與細(xì)胞色素P450系統(tǒng) 的交互作 用可能與肌病有關(guān)，已知當(dāng)他汀類與其他經(jīng)細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4同工酶代謝的藥物 如環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素某些抗真菌藥和煙酸類合用時(shí)可增加肌肉毒性。
1.2、貝特類藥物
貝特類藥物可以顯著降低TG。這類藥物主要是通過抑制腺苷酸環(huán)化酶,使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP含 量減少,抑制脂肪組織水解,使血漿中游離脂肪酸含量減少,導(dǎo)致肝臟VLDL合成和分泌減少。 同時(shí)可增強(qiáng)脂蛋白酯酶活性,加速VLDL和TG的分解代謝。此外它還可抑制肝臟合成膽固醇,增 加膽固醇自腸道排泄,這樣可使血漿VLDL-C、TG、LDL-C及TC減少。貝特類還可激活過氧化物 酶體增殖體激活型受體,增加Apo Al和HDL的合成。
1.3、肌病產(chǎn)生的機(jī)理
現(xiàn)在已經(jīng)知道,貝特類能加重他汀類引起肌病的危險(xiǎn),最初懷疑是貝特類影響CYP3A4酶造成的 ，后來發(fā)現(xiàn)，他汀類如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝細(xì)胞CYP3A4代謝,但貝 特 類并不抑制P450系統(tǒng)。而新近研究表明,葡萄糖醛酸化是他汀類清除的另一重要途徑,而貝特 類能抑制他汀葡萄糖醛酸化作用［4，5］。
2、他汀類和貝特類的臨床應(yīng)用情況
一般來說,降脂干預(yù)的首要目標(biāo)是將LDL-C降至指南設(shè)定的目標(biāo)水平或更低, LDL-C未達(dá)標(biāo)時(shí), 首選他汀類藥物；盡
管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG和小LDL顆粒升高,HDL- C降低,但多數(shù)患者的LDL-C未達(dá)標(biāo),仍應(yīng)選用他汀類藥物；而當(dāng)LDL-C已在目標(biāo)水平以下,HDL- C水平降低時(shí),應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。對于混合型血脂異常,使用他汀不能滿意降脂 時(shí) ,可聯(lián)合使用合理劑量的貝特類藥物。對于LDL-C≥190mg/dl的家族性高膽固醇血癥,應(yīng)選擇 他汀與其它降脂藥物聯(lián)合使用。
3、他汀類與貝特類聯(lián)合用藥的安全性和有效性
Pauciullo［6］等對氟伐他汀(40mg/d)單用和聯(lián)合苯扎貝特(400mg/d)治療混合性高 脂血癥的 安全性和有效性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)氟伐他汀與苯扎貝特聯(lián)合治療優(yōu)于任何一種單藥的治療效 果，可使LDL-C下降24%,TG下降38%,HDL-C升高22%，而且具有良好的安全性和耐受性。 Elle n ［7］等評估了長期使用非諾貝特和他汀類治療高TG和LDL的高脂血癥的遠(yuǎn)期療效和安 全性。對8 0名納入患者的治療前后進(jìn)行了比較,先單用普伐他汀20mg qd或辛伐他汀10mg qd(共39例), 或非諾貝特300mg qd(共41例)，在隨后的2年聯(lián)合用藥研究,治療前測定空腹生化指標(biāo),然后 服用非諾貝特300mg qd或微粉化的非諾貝特200mg qd,與普伐他汀20mg qd(63例)或辛伐他汀 10mg qd(17例)合用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),非諾貝特聯(lián)合小劑量普伐他汀或辛伐他汀治療肝腎功能正常 的混合性高脂血癥患者是安全有效的。
Liamis［8］等用小劑量阿托伐他汀(5mg/d)與貝特類合用治療22例混合性高脂血癥患 者, TC、LDL-C和TG均明顯降低,HDL-C明顯升高,無1例出現(xiàn)不良反應(yīng),包括肌酶和肝酶異常。 作者認(rèn)為小 劑量阿托伐他汀與貝特類合用能有效的治療混合型高脂血癥和避免不良反應(yīng),但這組病例較 少,而且是在單用貝特類12周未能達(dá)標(biāo)后再加用小劑量阿托伐他汀觀察了12周,時(shí)間較短。Al t hyros［9］等比較單用阿托伐他汀、微粉化非諾貝特及兩者合用治療2型糖尿病混合 型高脂血癥 患者120例,結(jié)果合用組患者全部血脂指標(biāo)均獲改善,TC下降37%,LDL-C下降46%,97.5%受試者 低于100mg；TG下降50%,全部降至200mg/dl以下；HDL-C上升22%,其中60%>45mg/dl,明顯優(yōu)于 單藥治療組,使10年發(fā)生心肌梗死的可能性由216%降為42%,且未見發(fā)生不良反應(yīng),包括CK 和肝酶的異常增高,無1例因不良反應(yīng)中止觀察。
李景榮［10］等觀察了高危心血管病患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類和貝特類或煙酸的安全性。 他們分析 并隨訪了1999年1月至2002年3月住院或門診的高脂血癥患者,且同時(shí)服用他汀類和貝特類或 煙酸共108例（男72，女36）,平均年齡(55.6±11.1)歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者耐受性較好,因肌痛 或胃腸道反應(yīng)停藥者9例,所有患者在停藥后上述癥狀消失;1例患者雖無癥狀但CPK超過正常 上限的3倍由醫(yī)生建議停藥; 3例因藥費(fèi)太貴停藥,5例因效果不理想改為其他降脂方案(其中3 例改為較大劑量的他汀類藥物),另外3例患者自行停藥,原因不清;無1例患者發(fā)生橫紋肌溶解 。 療效方面,聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物較單一降脂藥物能更有效地降低TC、LDL-C、TG,升高HDL-C 。
美國FDA的Graham［11］等對1998年～2001年期間接受他汀類和/或貝特類降脂藥治 療的患者進(jìn)行 了橫紋肌溶解癥危險(xiǎn)評估。結(jié)果顯示，在252 460例住院期間接受降脂藥治療的患者中,24例 發(fā)生了橫紋肌溶解癥;阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀單藥治療所致橫紋肌溶解癥發(fā)生率 皆 為0.44/萬人•年,西立伐他汀為5.34/萬人•年,貝特類為2.82/萬人•年;當(dāng)阿托伐他汀、普 伐他汀或辛伐他汀與貝特類聯(lián)用時(shí),橫紋肌溶解癥發(fā)生率可增至5.98/萬人•年,西立伐他汀 與貝特類聯(lián)用則增至1 035/萬人•年。因此,降脂藥物所致橫紋肌溶解癥危險(xiǎn)因藥物類 型和使用方法 不 同而異:阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀若單獨(dú)應(yīng)用則危險(xiǎn)都很低,若與貝特類聯(lián)用則危險(xiǎn) 增大(尤其是對于老年糖尿病患者),而西立伐他汀和貝特類聯(lián)用則每10人中就可有1人發(fā)生橫 紋肌溶解癥。
FDA審閱了不良事件報(bào)告系統(tǒng)中的所有關(guān)于致死性橫紋肌溶解的報(bào)告,發(fā)現(xiàn)致死性橫紋肌溶解 是極罕見的(<1例死亡/1百萬處方藥)。而西立伐他汀發(fā)生致死性橫紋肌溶解的比例遠(yuǎn)高于其 他他汀(16至80倍以上)。西立伐他汀單獨(dú)治療發(fā)生致死性橫紋肌溶解的報(bào)告比例(1.9例死亡 / 1百萬處方藥)高于其他他汀10倍～50倍。FDA報(bào)告指出西立伐他汀致死的病例中有60%以上使 用了 最大劑量(每天0.8 mg)。這些資料也提示當(dāng)前在美國可供使用的5種他汀(阿托伐他汀、氟伐 他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)在致死性并發(fā)癥的比例上無重要的臨床差異。
4、他汀類與貝特類合用的指征和注意事項(xiàng)
近年來,臨床用藥情況顯示在大多數(shù)患者他汀類與貝特類聯(lián)合使用是安全的。NCEP ATPⅢ認(rèn) 為 這種聯(lián)合治療能使患者受益，可以作為某些類型血脂異常治療的選擇,但需嚴(yán)密監(jiān)測。我國 多 數(shù)專家也有共識，主張?jiān)诒匾獣r(shí)二藥可以聯(lián)合使用,但應(yīng)加強(qiáng)對不良反應(yīng)監(jiān)測,并適當(dāng)減少各 自的劑量。
他汀類與貝特類合用是一把雙刃劍,兩者合用無疑可增強(qiáng)療效,但是增加了發(fā)生橫紋肌溶解癥 的可能性，臨床應(yīng)用中應(yīng)注意下列危險(xiǎn)因素:
(1) 高齡(尤其大于80歲)患者(女性多見)；
(2) 體型瘦小、虛弱；
(3) 多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)；
(4) 合用多種藥物；
(5) 圍手術(shù)期；
(6) 肌病常見于使用大劑量時(shí),不宜使用超過指南降脂達(dá)標(biāo)所需的劑量；
(7) 合用下列特殊的藥物或飲食:煙酸類、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素和克拉霉素、H IV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮、維拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁。
在開始治療前,應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)檢測,包括脂質(zhì)、脂蛋白和基礎(chǔ)肝功能的檢測,用來觀察藥物的療 效和安全性。只要患者接受嚴(yán)密監(jiān)測,輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高(小于3倍正常高限(ULN))并不看作 是 開始、繼續(xù)或加強(qiáng)他汀治療的禁忌證，但應(yīng)進(jìn)行隨訪,每周檢測CK水平；ATP Ⅲ報(bào)告也建 議 檢測CK基礎(chǔ)值,因?yàn)闊o癥狀的CK升高是常見的，當(dāng)患者報(bào)告可能的肌肉癥狀或出現(xiàn)肌痛、肌 無 力或褐色尿,應(yīng)檢測CK并與治療前的血CK水平進(jìn)行對比，對于連續(xù)檢測CK有進(jìn)行性升高,應(yīng)考 慮減少劑量或暫時(shí)停藥，CK高于10倍ULN,應(yīng)停止他汀治療。另外，甲狀腺功能低下患者易發(fā) 生肌病,對有肌肉癥狀的患者,還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。
總之，單獨(dú)使用他汀類或貝特治療都有發(fā)生肌病的危險(xiǎn)，他汀和貝特聯(lián)合用藥時(shí)，在療效顯 著提高的同時(shí)，伴隨著肌病危險(xiǎn)的增加，在嚴(yán)密監(jiān)測的情況下，他汀和貝特合用于LDL- C和 TG都高而單獨(dú)應(yīng)用他汀或貝特類藥物不能控制病情的難治患者是安全有效的，也得到了眾多專家［12］ 的共同認(rèn)可。
