“紅、腫、熱、痛”，是機體對于外界刺激的一種防御結(jié)果，稱為“炎”。
假如我們的皮膚破皮了，傷口感染了細(xì)菌，免疫的第一道防線（皮膚）宣告失守，就會造成發(fā)炎。適當(dāng)?shù)摹鞍l(fā)炎”，釋放信號，吸引大量免疫細(xì)胞前來作戰(zhàn)，發(fā)揮免疫的第二道（先天免疫）、第三道（獲得性免疫）防線功能。
因此，“發(fā)炎”是有益的，發(fā)炎是一種信號，促進(jìn)了我們免疫系統(tǒng)高效工作。
△ 皮膚炎癥圖
然而，事情總有兩面性，免疫系統(tǒng)是把“雙刃劍”，我們雖然不希望它弱，但也不會希望它太強，我們喜歡的是“平衡”。
就比如這次的新冠肺炎疫情，那些危重癥患者常見的臨床癥狀急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）就是“炎癥風(fēng)暴”的典型代表，就是免疫過強而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)“失衡”狀態(tài)。
干細(xì)胞利用其旁分泌效應(yīng)，可以通過分泌一些炎癥相關(guān)因子，抑制免疫過激反應(yīng)（over-reactive immunity）。
這看上去像是中國儒家的傳統(tǒng)思想——“中庸之道”。
01
免疫是把“雙刃劍”
大部分人普遍有一個“共識”，我們會生病，是因為我們的免疫力低下了，所以才會感染了病毒、細(xì)菌。此話只對了一半，免疫力低，的確會讓我們更容易感染病原微生物，但因為“免疫力低”導(dǎo)致的疾病，其實只占我們生病的小部分，而大部分疾病恰恰是因為，我們的“免疫力”太強了導(dǎo)致的。
免疫力太強，導(dǎo)致免疫細(xì)胞殺紅了眼，一時分辨不出“自己”和“異己”，瘋狂地攻擊發(fā)炎部位周邊的細(xì)胞、組織、器官，激烈的戰(zhàn)斗會引起免疫過激反應(yīng)，造成對自身的損害。
△ 免疫過激反應(yīng)引發(fā)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”
因此，我們將免疫系統(tǒng)形容是一把雙刃劍。
它既能保護你的身體，也可能傷害到你的身體。
春天出門看見花就打噴嚏，起床抖一抖被子也會打噴嚏，這些都是我們熟知的免疫過激反應(yīng)，即過敏。一顆小小的花粉，一個小小的螨蟲，吸到鼻子里而已，我們的免疫細(xì)胞就如臨大敵，小題大做，開啟猛烈的免疫過激反應(yīng)，造成疾病。
從這里可以看出，免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定對于機體的健康十分重要。而間充質(zhì)干細(xì)胞臨床最早應(yīng)用的，就是它的3大作用之一，免疫調(diào)節(jié)，抑制過激免疫反應(yīng)。
02
免疫平衡靠調(diào)節(jié)
何謂調(diào)節(jié)？
免疫太弱時刺激免疫系統(tǒng)，免疫過激時抑制免疫系統(tǒng)，動態(tài)平衡免疫力，就是免疫調(diào)節(jié)的過程。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）隸屬于干細(xì)胞中的多能干細(xì)胞，分化能力介于全能和單能干細(xì)胞之間，是干細(xì)胞家族中研究得最廣泛，應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)或者僅表達(dá)可忽略的主要組織相容性復(fù)合體（MHC-I，MHC-II）、Fas配體和T細(xì)胞共刺激分子B7-1、B7-2、CD40、CD40L等[1]，因此MSC不容易被宿主T細(xì)胞識別，可以逃避同種異基因反應(yīng)細(xì)胞的識別，具有較低的免疫原性?？梢哉J(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞是天生的免疫豁免細(xì)胞，這是其免疫調(diào)節(jié)的大前提。
△ 干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用
無論是體內(nèi)（in vivo）還是體外（in vitro）實驗，都證明了間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)抑制免疫過激的作用。
在體外混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制同種異基因抗原、分裂素如植物凝血素（PNA）、刀豆球蛋白A（ConA）、結(jié)核菌素以及CD3和CD28抗體活化的T細(xì)胞誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖[2]。且抑制作用隨著間充質(zhì)干細(xì)胞濃度的增加而升高，如果沒有細(xì)胞周期蛋白（cyclinD）的活化，T細(xì)胞將始終維持在G0期，不會活化。
△ 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的分裂停滯
這些實驗發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)上清對T細(xì)胞的活化沒有抑制作用，但卻對B細(xì)胞的活化有明顯的抑制作用。存在或缺乏間充質(zhì)干細(xì)胞的不同條件下，用抗CD40和IL-4刺激B細(xì)胞，進(jìn)一步證實了間充質(zhì)干細(xì)胞對B細(xì)胞活化的抑制作用[3]。
在體內(nèi)，靜脈注射狒狒骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可以延長同種異基因的皮膚移植物存活時間，且單次劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射獲得的抑制強度與目前臨床上使用的有效的免疫抑制劑藥物作用效果相似[4]。說明間充質(zhì)干細(xì)胞可以替代免疫抑制劑類藥物，發(fā)揮臨床免疫調(diào)節(jié)的功能。
進(jìn)一步探索間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的具體機制，我們發(fā)現(xiàn)需要從免疫系統(tǒng)本身入手，即先天免疫和獲得性免疫。間充質(zhì)干細(xì)胞正是采用雙管齊下的方式，調(diào)節(jié)平衡。
03
間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的機制
間充質(zhì)干細(xì)胞之所以能夠在體內(nèi)體外實驗中均達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用，抑制免疫過激反應(yīng)，主要是因為間充質(zhì)干細(xì)胞對先天免疫和獲得性免疫均有一定的免疫調(diào)節(jié)機制。
△ 干細(xì)胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖
自然殺傷細(xì)胞（NK）、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞是清除病原微生物的重要細(xì)胞，前兩者屬于先天免疫，無差別攻擊微生物，后者屬于獲得性免疫，通過識別異物表面的HLA分子達(dá)到清除的目的。
間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過細(xì)胞與細(xì)胞間的直接接觸，以及分泌效應(yīng)分泌生物活性因子，如生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子等行使其免疫調(diào)節(jié)作用。比如MSC與巨噬細(xì)胞相互作用后，上調(diào)巨噬細(xì)胞中與吞噬功能相關(guān)的分子表達(dá)，如清道夫受體等，使得巨噬細(xì)胞對微生物的吞噬能力增強，減少入侵的微生物對免疫細(xì)胞的進(jìn)一步刺激。MSC還可以通過分泌TGF-b和PEG-2，來抑制IL-2刺激的NK細(xì)胞的增殖。
對于T細(xì)胞的過度活化，研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞一方面可以抑制PBMC（外周血單核細(xì)胞）形成抗原遞呈細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞（DC），從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，導(dǎo)致了效應(yīng)T細(xì)胞的衰減。而另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以直接通過調(diào)控T細(xì)胞的活化亞群含量，CD4+CD25+、CD4+ctla4+和CD4+CD25+CTLA4+，而抑制T細(xì)胞的過度活化[5]。
△ 人間充質(zhì)干細(xì)胞與參與同種抗原特異性免疫反應(yīng)的細(xì)胞的相互作用促進(jìn)了表達(dá)調(diào)節(jié)/抑制表型的CD4 + T細(xì)胞亞群的分化
免疫系統(tǒng)本身是具有一定的調(diào)節(jié)能力的，主要依賴T helper細(xì)胞，如Treg，Th17等，而間充質(zhì)干細(xì)胞能夠影響這類細(xì)胞而達(dá)到改善免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力的目的。
比如MSC可以上調(diào)Treg細(xì)胞來抑制促炎癥因子IFN-g的釋放，上調(diào)Th2來促進(jìn)抗炎因子IL-4的釋放。
間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，最早在臨床應(yīng)用，也會應(yīng)用得越來越廣泛，值得期待。
04
免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用
免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用得益于干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，干細(xì)胞可以用于治療多種免疫相關(guān)疾病，比如本次的新冠病毒肺炎、GvHD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、過敏性鼻炎等。
新冠肺炎（COVID-19）
在此次全球肆虐的新冠肺炎中，干細(xì)胞更是發(fā)揮了重要作用，因為危重癥的新冠肺炎患者的大部分會有免疫反應(yīng)應(yīng)過激現(xiàn)象，也就是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而導(dǎo)致各個器官迅速衰竭。
而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以抑制過度激活的免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)平衡，減輕免疫系統(tǒng)對自身器官的攻擊，為患者身體修復(fù)提供充足的時間。
移植物抗宿主?。?strong style="word-wrap: break-word !important;">GvHD）
它多發(fā)生在骨髓移植之后，來自移植物對宿主的猛烈攻擊，造成多系統(tǒng)損害（皮膚、食管、胃腸、肝臟等），是造成死亡的重要原因之一。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的出現(xiàn)，給GvHD患者帶來了確切的希望，基于強大的免疫調(diào)節(jié)能力，MSC不僅僅抑制了瘋狂的免疫應(yīng)答，更是平衡了穩(wěn)態(tài)，成為了英國和歐盟治療2-4級GvHD患者的用藥指南。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）
以針對自身細(xì)胞核成分產(chǎn)生病理性的自身抗體為特征，損害多種器官的功能（心血管、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等）。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）能夠通過分泌可溶性細(xì)胞因子來抑制過激的免疫反應(yīng)，包括獲得性免疫，減少T和B細(xì)胞的活化，減少自身抗體產(chǎn)生。
炎癥性腸?。↖BD）
炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，具體表現(xiàn)在腹痛、腹瀉、粘液膿血便等，嚴(yán)重時可以導(dǎo)致腸梗阻、出血、穿孔甚至癌癥，且反復(fù)復(fù)發(fā)，得不到根治。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境，改善微環(huán)境，有效治療肛瘺、腸梗阻等并發(fā)癥，大幅下降復(fù)發(fā)率。
過敏性鼻炎（AR）
過敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變態(tài)反應(yīng)，具體表現(xiàn)在鼻癢、打噴嚏、流清鼻涕、鼻塞等難受癥狀，雖然不會危及患者生命，但卻是影響每一天的生活質(zhì)量。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，平衡Th1/Th2因子的含量，減輕過敏性鼻炎的刺激，不易復(fù)發(fā)。
因此，干細(xì)胞憑借自身較低的免疫原性，和對先天性及獲得性免疫的調(diào)節(jié)，能夠幾乎無副作用地控制過激免疫反應(yīng)，實現(xiàn)治療多種免疫相關(guān)疾病的功能。
參考文獻(xiàn)：
[1]Robert J. Deans and Annemarie B. Moseley. Mesenchymal stem cells: Biology and potential clinical uses[J]. Experimental Hematology, 2000, 28:875-884.
[2] Le Blanc K, Tammik L, Sundberg B, et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex[J]. Scand J Immunol, 2003, 57(1):11-20.
[3]Glenie S, Soeiro I, Dyson PJ, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells.[J] Blood, 2005, 105(7):2821-2827.
[4] Ossevoort MA, Lorre K, Boon L, et al. Prolonged skin graft survival by administration of anti-CD80 monoclonal antibody with cyclosporine A.[J] J Immuno, 1999, 22(5):381-389.
[5] Maccario R, Podesta M, Moretta A, et al. Interaction of human mesenchymal stem cells with cells involved in alloantigen-specific immune response favors the differentiation of CD4+ T cell subsets expressing a regulatory/suppressive phenotype.[J] Haamatologica, 2005, 90(4):516-525.
