文 / 干玎竹 編 / 袁月
【搜狐健康】“如果把新藥澤布替尼比喻為一個孩子的話，王志偉博士是這個孩子的父母，這個孩子他懷了七八年。我在這個孩子要出生的時候參與進(jìn)來，最后看見這個孩子出生?！北本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍教授作為首席研究者主持了澤布替尼治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤患者的2期臨床研究，他幽默地比喻，“這孩子一亮相，哭聲還挺響，不僅在中國，還吼到海外去了，動靜比較大?！?/p>
說起這個哭聲響亮的孩子，百濟(jì)神州的研發(fā)人員都是笑中帶淚。7年時間雖然看起來很長，但只有主創(chuàng)人員知道，藥物研發(fā)、試驗(yàn)、上市……每天每夜都是爭分奪秒。
希望誕生于一次“失敗的”試驗(yàn)
為研發(fā)新藥，百濟(jì)神州付出了很多。根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)顯示，2018年，百濟(jì)神州的研發(fā)投入是46億人民幣，在中國藥企中排名第一，被稱為“最燒錢”的中國藥企。
無論是從管線、團(tuán)隊(duì)陣容或研發(fā)費(fèi)用來看，百濟(jì)神州都是一家“All in”的創(chuàng)新藥生物科技公司。雖然研發(fā)投入上壓力巨大，但是研發(fā)團(tuán)隊(duì)的方向卻始終清晰堅定。
百濟(jì)神州全球研究、臨床運(yùn)營和生物統(tǒng)計暨亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來透露，當(dāng)時對靶點(diǎn)的選擇有兩大原則。首先，這個靶點(diǎn)在概念驗(yàn)證上，已經(jīng)有了明確的數(shù)據(jù)支持，但市場上不一定已經(jīng)有了藥物；其次，科學(xué)家們要對靶點(diǎn)及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差異化，具備做出“best-in-class”的潛質(zhì)。
基于這兩大原則，百濟(jì)神州快速啟動了多個項(xiàng)目，并很快收獲了積極的成果。
2012年7月，BTK抑制劑的開發(fā)正式立項(xiàng)。之所以選擇BTK，也是經(jīng)過了研究人員們的深思熟慮?，F(xiàn)有的BTK抑制劑在選擇性與吸收性上是兩個有待提高的環(huán)節(jié)。
“立項(xiàng)時我們的目標(biāo)就很明確，一定要做一個選擇性高、對靶點(diǎn)抑制非常專一的化合物。”澤布替尼的主要發(fā)明人之一、百濟(jì)神州化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉博士介紹。
目標(biāo)雖然明確了，實(shí)現(xiàn)起來卻相當(dāng)困難。有統(tǒng)計表明，做一個新藥研發(fā)，花銷大概是20億美元，時間可能需要12—15年，這還只是平均數(shù)字。
“我們做了上千個化合物。有一天我們在繼續(xù)做化合物的時候，一個同事反映，某個化合物非常不穩(wěn)定，很難做。好像看到了，但分離不出來，然后就變亂了，變得復(fù)雜，不再是單一產(chǎn)物了?！?/p>
王志偉說，研究者不能放棄任何一個“所謂的”失敗的試驗(yàn)，總要從失敗的試驗(yàn)當(dāng)中總結(jié)出一些有用的信息。
團(tuán)隊(duì)繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，原來這個化合物中有一個雙鍵是不穩(wěn)定的。把這個雙鍵還原后，產(chǎn)物就單一了。就是這么一件小小的事情，提供了寶貴的試驗(yàn)線索，最終團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了澤布替尼分子，也就是編號為BGB-3111的化合物。這個代號表示：它是百濟(jì)神州成立之后，做出的第3111個化合物。
癌癥患者在跟命運(yùn)賽跑，抗癌藥研發(fā)者在跟試驗(yàn)時間賽跑
在常規(guī)的新藥研發(fā)中，科學(xué)家會先把癌癥接種在小鼠身上，再喂給小鼠不同的化合物，觀察腫瘤是否能得到抑制乃至消失。這個過程從實(shí)驗(yàn)動物的準(zhǔn)備，到腫瘤的生長與測量，至少也需要1到2個月的時間。
百濟(jì)神州的科學(xué)家們使用了一種更快的方法。由于BTK抑制劑需要和靶點(diǎn)共價結(jié)合，研究人員們決定使用「抗體技術(shù)」，直接分析有多少靶點(diǎn)尚未被化合物所占領(lǐng)。
這樣一來，通常需要耗時幾個月的工作，可以縮短到天——給小鼠喂食化合物后，等待4-8個小時，就可以抽血進(jìn)行靶點(diǎn)占有率的檢測。
在新型測試技術(shù)的協(xié)助下，研究人員們快速縮小了篩選的范圍。從最初合成的500多個化合物，到進(jìn)入藥效動力學(xué)實(shí)驗(yàn)的10多個化合物，再到藥效試驗(yàn)確定的5-6個化合物，再到基于成藥性、劑型、以及物理性質(zhì)等特性選定的最終候選分子，百濟(jì)神州只花了5個月的時間。而這個幸運(yùn)的化合物，就是BGB-3111。
純中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過美國FDA現(xiàn)場核查
BGB-3111的成功篩選，只是一個開端。接下來，它要面對的是最為關(guān)鍵的考驗(yàn)——臨床試驗(yàn)。據(jù)估計，一款新藥在臨床試驗(yàn)中的失敗概率，可能高達(dá)90%。
在臨床試驗(yàn)的推進(jìn)上，百濟(jì)神州沒有任何猶豫。遞交專利之后，百濟(jì)神州迅速完成了制劑研發(fā)方面的工作。2014年5月，百濟(jì)神州首先在澳大利亞遞交了臨床試驗(yàn)的申請。當(dāng)年7月，第一批臨床批次的BGB-3111膠囊生產(chǎn)問世。2014年8月，BGB-3111在澳大利亞完成了首名患者的給藥。此時，距離百濟(jì)神州對BTK抑制劑的立項(xiàng)，僅過去了2年零1個月。
“2016年美國血液病學(xué)會（ASH）的年會上，我剛聽完澳大利亞研究者關(guān)于澤布替尼一期試驗(yàn)口頭匯報。汪博士請我吃飯，會場的中午，請我吃了一塊炸魚?！敝燔娊淌诨貞浉鷿刹继婺岬摹熬壠稹?。
2016年7月，澤布替尼在朱軍教授的主導(dǎo)下中國進(jìn)入臨床。2017年1月，全球3期注冊性臨床試驗(yàn)啟動。截至目前，百濟(jì)神州正在全球范圍對澤布替尼開展20項(xiàng)臨床研究，包括9項(xiàng)注冊性或有望實(shí)現(xiàn)注冊的臨床試驗(yàn),已經(jīng)治療超過了1600名患者。同時，澤布替尼正在針對華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行2項(xiàng)對比伊布替尼的全球臨床3期頭對頭研究，這也是我國首個與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開展直接頭（正）對（面）頭（剛）研究的本土新藥。
根據(jù)FDA此前發(fā)布的新聞稿，澤布替尼獲批基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)。其中最主要的一項(xiàng)研究是“澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的多中心II期臨床試驗(yàn)BGB-3111-206”。該項(xiàng)研究全部在中國進(jìn)行。（clinicaltrials.gov登記號：NCT03206970；中國臨床試驗(yàn)登記號：CTR20160888 )
此前，美國FDA腫瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence）主任Richard Pazdur就曾公開表示，“如果數(shù)據(jù)質(zhì)量好，F(xiàn)DA會接受僅基于中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的上市申請?！?/p>
百濟(jì)神州公司遞交美國上市申請后，美國FDA非常重視，組織了專家團(tuán)專門來中國的臨床基地核查試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
專家團(tuán)挑選河南省腫瘤醫(yī)院作為首家現(xiàn)場核查單位。河南省腫瘤醫(yī)院宋永平教授跟搜狐健康記者分享了自己接受核查時的感受?！皩＜医M周一來到醫(yī)院，周四完成了工作。專家們通過聽匯報、調(diào)研材料、審查病例、審核藥物使用等環(huán)節(jié)，全方位評估了本次臨床研究的試驗(yàn)質(zhì)量。專家核查得非常詳細(xì)、認(rèn)真，每一份入組病歷都仔細(xì)查看，主要關(guān)注患者是否符合入組條件、用藥前后的影像學(xué)資料對比、藥物使用情況、不良情況匯報等。最終他們的核查結(jié)論是：零缺陷?！?/p>
朱軍教授表示：“近年來，我國淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時期。曾經(jīng)，我們只能期待國外的新藥進(jìn)入中國，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫(yī)生，能夠參與并見證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準(zhǔn)上市，我非常欣慰。這代表著我國的創(chuàng)新能力和研究水平得到國際上的肯定，我們不僅能為中國患者研發(fā)新藥，也能讓更多國家的患者受益，為世界提供中國的治療方案，我為這樣的進(jìn)步感到由衷自豪?！?/p>
澤布替尼將打破我國抗癌原研藥主要依靠進(jìn)口的狀況
“零的突破”不僅對國內(nèi)外患者是好事，對中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也有著一定的積極意義。百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼總裁吳曉斌博士告訴搜狐健康，自從2015年國家藥政改革，帶給創(chuàng)新藥翻天覆地的政策良好環(huán)境，百濟(jì)神州三年前加入ICH，打通了中國和世界上的數(shù)據(jù)交換，不重復(fù)做很多實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。加之近年來持續(xù)藥品審批制度改革、醫(yī)保支付方式改革，為本土新藥出海取得歷史性突破奠定了基礎(chǔ)。
就商業(yè)愿景而言，吳曉斌談到，美國的商業(yè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建設(shè)完畢，培訓(xùn)完畢，美國患者估計今年年內(nèi)就會用到這款藥。
而中國患者還要等多久呢？百濟(jì)神州高級副總裁閆小軍透露，目前看需要明年上半年才獲批，但是我們期待在國內(nèi)能盡早獲批。
