多囊卵巢綜合征
PCOS
《301臨床內(nèi)分泌代謝病學(xué)第二版》
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Chen Kang
CK醫(yī)學(xué)科普
2018.12
多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌代謝性疾病，累及5～10％的育齡婦女，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠(yuǎn)期健康。其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，包括排卵障礙、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大，并存在高雄激素血癥、、糖代謝異常、脂代謝異常等代謝失調(diào)?，F(xiàn)有資料亦表明，典型PCOS婦女中心血管疾病（CVD）發(fā)生率也增高。
1935年，Stein和 Leventhal描述了七名以閉經(jīng)、多毛、肥胖和雙側(cè)卵巢的多囊性改變（polycystic ovary，PCO）為特征的綜合征（S-L征）。這是歷史上第一次關(guān)于PCOS的系統(tǒng)描述。雖迄今已80余年，但PCOS的病因尚不明確，其診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方案仍是臨床工作中的重點(diǎn)與難點(diǎn)。
一、多囊卵巢綜合征的定義
首先，必須強(qiáng)調(diào)的是PCOS是一種病因不明的癥候群，因此，必須排除其他有明確病因的高雄激素癥或卵巢疾病，如非經(jīng)典先天性腎上腺皮質(zhì)增生（NCCAH）、Cushing綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤、外源性雄激素應(yīng)用等。其次，應(yīng)認(rèn)識(shí)到多囊卵巢并非一種獨(dú)特的疾病，而是一種多病因、表現(xiàn)極不均一的臨床綜合征，即PCOS的每一項(xiàng)臨床表現(xiàn), 如月經(jīng)不規(guī)律、多毛、高雄激素血癥、PCO等, 都不是其所特有的, 同時(shí)也不會(huì)表現(xiàn)于全部 PCOS患者中，但典型的特征包括：高雄激素血癥（hyperandrogenmia,HA））、排卵障礙、PCO。
二、發(fā)病相關(guān)因素
目前，關(guān)于PCOS的病因尚不明確，由于有較強(qiáng)的家族聚集現(xiàn)象，越來(lái)越多的證據(jù)支持PCOS的遺傳學(xué)病因，然而臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性顯示，絕大部分PCOS不可能受單一因素的影響，可能還受到環(huán)境因素的影響。也有研究認(rèn)為PCOS是起源于青春期前的一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，這一過(guò)程中遺傳因素與環(huán)境因素的相互作用可能改變成年后PCOS的臨床表現(xiàn)形式，尤其是對(duì)不排卵的敏感性。
1. PCOS發(fā)病的遺傳因素：
遺傳學(xué)研究證實(shí)，PCOS有著明顯的遺傳異質(zhì)性，可能是一系列復(fù)雜的遺傳印跡紊亂的結(jié)果。PCOS的常見(jiàn)癥狀如肥胖、HA和高胰島素血癥（hyperinsulinemia，HI），也被認(rèn)為與遺傳因素相關(guān)。有超過(guò)70個(gè)候選基因可能在PCOS發(fā)病中起作用，但仍沒(méi)有定論。目前意見(jiàn)較為一致的幾個(gè)候選基因和基因區(qū)域包括CYP11A、VNTR、CAPN-10基因和INSR基因的D19S884區(qū)域。
2. PCOS發(fā)病的發(fā)育起源學(xué)說(shuō)：
PCOS的病因?qū)W雖然不明確，但是有證據(jù)顯示，在青春期表現(xiàn)明顯的卵巢多囊性改變和HA可能起源于兒童時(shí)期甚至是胎兒發(fā)育時(shí)期。因此，基于臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，有學(xué)者提出了遺傳與環(huán)境因素相互作用的發(fā)育起源學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，PCOS患者的臨床和生化表現(xiàn)是青春期或青春期之前由遺傳決定的卵巢雄激素分泌過(guò)多所引起。HA引起下丘腦．垂體軸釋放過(guò)多的黃體生成素（LH），并導(dǎo)致中心性肥胖，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗。HI和胰島素抵抗的程度又進(jìn)一步受到遺傳因素（如胰島素基因調(diào)控區(qū)的基因多態(tài)性）和環(huán)境因素尤其是肥胖的影響。
三、發(fā)病機(jī)制
1．雄激素水平升高：
60%-80%的PCOS患者游離睪酮（T）水平升高，25%的PCOS患者硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）升高，故許多研究者推測(cè)甾體激素失調(diào)是PCOS的主要發(fā)病原因。PCOS患者過(guò)高的雄激素主要來(lái)源于卵巢，PCOS卵巢的特性是覆蓋于卵泡的卵泡膜細(xì)胞層顯著增生，并在LH的作用下生成過(guò)量的雄激素，可能是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路異常導(dǎo)致合成類(lèi)固醇的酶水平上調(diào)所致。此外，腎上腺內(nèi)與甾體激素合成密切相關(guān)的P450c17a等酶的調(diào)節(jié)機(jī)制異常也被認(rèn)為是雄激素增多的原因，促腎上腺皮質(zhì)激素的靶細(xì)胞敏感性增加或功能亢進(jìn)可能與此有關(guān)。高雄激素血癥為PCOS重要的內(nèi)分泌特征，主要表現(xiàn)為卵巢局部和循環(huán)雄激素長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，這將阻礙卵泡的正常生長(zhǎng)。造成無(wú)排卵或稀發(fā)排卵，表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂，且通常以閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)為多見(jiàn)，同時(shí)還可引起多毛、痤瘡、脂溢性脫發(fā)等臨床癥狀。
2．卵泡發(fā)育異常：
PCOS卵巢功能失調(diào)，具體體現(xiàn)在卵泡的數(shù)量增多和功能亢進(jìn)。發(fā)病基礎(chǔ)是卵泡的程序化發(fā)育發(fā)生改變，即竇前卵泡生成過(guò)多和竇卵泡發(fā)育停滯，而且前者是后者的病因。PCOS卵巢中的初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡和小竇狀卵泡的數(shù)量是正常卵巢的2~6倍，目前認(rèn)為卵巢內(nèi)雄激素過(guò)高是其主要原因。有研究證實(shí)血清T和雄烯二酮（A2）水平與卵泡數(shù)目呈正相關(guān)。給予母恒河猴雙氫睪酮后發(fā)現(xiàn)，恒河猴的卵巢呈多囊樣改變，卵巢體積增大，卵泡數(shù)目增多，證實(shí)雄激素水平增高與PCOS卵巢形成直接相關(guān)。雄激素的這種作用可能通過(guò)IGF-1型受體表達(dá)增多介導(dǎo)的。盡管PCOS竇前卵泡數(shù)量增多，但卵泡發(fā)育停滯于直徑5~10cm大小，是竇卵泡選擇障礙的表現(xiàn)，可以用來(lái)解釋PCOS無(wú)排卵。PCOS竇卵泡發(fā)育停滯的機(jī)制在于低卵泡刺激素（FSH），其發(fā)育停滯是功能性的，增加FSH水平即可糾正。PCOS的FSH低水平，主要與卵巢內(nèi)多囊卵泡的存在分泌過(guò)多的雌二醇有關(guān)，也有人認(rèn)為與抗苗勒激素（AMH）、抑制素b（inhibin b），以及卵予生長(zhǎng)分化因子-9（GDF-9）表達(dá)。但研究認(rèn)為，PCOS卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量多少是決定患者是否排卵、對(duì)促排治療的成功率和能否建立正常月經(jīng)周期的關(guān)鍵因素，故竇卵泡發(fā)育停滯的機(jī)制固然在于低FSH，但原發(fā)因素仍在于過(guò)多的竇前卵泡生長(zhǎng)。
3．促性腺激素釋放異常：
PCOS患者的血LH升高，而FSH正常或降低，LH/FSH≥2~3，給予PCOS患者GnRH-A后LH、17-羥孕酮（17-OHP）明顯升高。目前認(rèn)為PCOS患者高雄激素是LH升高的原發(fā)因素，雄烯二酮在外周脂肪組織轉(zhuǎn)化為（雌酮）E1，又由于卵巢內(nèi)多個(gè)小卵泡而無(wú)主導(dǎo)卵泡形成，持續(xù)分泌較低水平的（雌二醇）E2，因此E1>E2，外周循環(huán)雌激素水平失調(diào)。此外，過(guò)量的雄激素可誘導(dǎo)中樞g(shù)氨基丁酸能神經(jīng)元突觸后電信號(hào)，增加強(qiáng)度和頻率，導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元活動(dòng)增加，同時(shí)，過(guò)量的雄激素也可使孕激素對(duì)GnRH的負(fù)反饋受損，這些原因均可導(dǎo)致丘腦GnRH脈沖分泌亢進(jìn)。GnRH分泌亢進(jìn)主要使垂體分泌過(guò)量LH，升高的LH刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的雄激素，進(jìn)一步升高雄激素水平，形成“惡性循環(huán)”。同時(shí)過(guò)多的雌激素對(duì)FSH的負(fù)反饋使FSH相對(duì)不足，不足以誘導(dǎo)卵泡進(jìn)一步發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻。
4．胰島素抵抗：
PCOS是同時(shí)影響患者生殖功能和能量代謝的典型疾病。PCOS患者胰島素抵抗的發(fā)生因素包括肥胖和PCOS本身，約40%肥胖的PCOS患者同時(shí)有IGT，不肥胖的PCOS患者也存在胰島素抵抗現(xiàn)象，但肥胖加劇胰島素抵抗程度。PCOS本身的胰島素抵抗為中等程度，胰島素介導(dǎo)葡萄糖吸收利用下降35％~40％。胰島素抵抗發(fā)生部位主要在經(jīng)典靶器官，如骨髂肌、肌肉、脂肪等外周組織。其原因主要與高雄激素與促性腺激素分泌異常有關(guān)，具體機(jī)制包括：（1）脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4表達(dá)下降，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖跨膜障礙．胰島素敏感性降低。（2）胰島素信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，即胰島素受體酪氨酸殘基自身磷酸化下降，絲氨酸殘基磷酸化增強(qiáng)，胰島素調(diào)節(jié)糖代謝信號(hào)提前終止。（3）部分患者胰腺分泌胰島素功能障礙，加快糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。胰島素抵抗使胰島素水平代償性升高形成高胰島素血癥。高胰島素血癥可抑制肝細(xì)胞性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone bindingglobulin，SHBG）的合成，使體內(nèi)游離睪酮增加，促進(jìn)其生物學(xué)作用，也可增加腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的敏感性，使腎上腺產(chǎn)生過(guò)多的脫氫表雄酮（DHEA），后者可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為睪酮，同時(shí)胰島素受體后的磷酸化異常，增強(qiáng)腎上腺CYPl7mRNA的表達(dá)，使腎上腺DHEA的合成進(jìn)一步增加。此外，PCOS卵巢還存在選擇性胰島素抵抗現(xiàn)象，使胰島素促代謝作用受損，同時(shí)機(jī)體代償性的高胰島素血癥使細(xì)胞內(nèi)胰島素/類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1的促分裂作用放大，導(dǎo)致卵巢膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增殖，生成更多的雄激素，加重高雄激素血癥。
四、病理
1．卵巢改變：
PCOS的典型病理表現(xiàn)為卵巢對(duì)稱(chēng)性增大，多為正常的2～5倍，卵巢表面多隆起，凹突不平，呈灰白色，質(zhì)稍硬。切面可見(jiàn)卵巢白膜明顯增厚，一般為均勻性增厚，卵巢內(nèi)有多個(gè)直徑12~15mm大小不等的囊腔，囊壁較薄，內(nèi)含清亮液體。鏡下可見(jiàn)卵巢白膜增厚與硬化，較正常厚2~4倍，白膜下有可見(jiàn)許多閉鎖卵泡和處于不同發(fā)育期的卵泡，呈囊性擴(kuò)張。覆蓋于卵巢的卵泡膜細(xì)胞層呈顯著增生并發(fā)生黃素化，其中一般無(wú)黃體，可見(jiàn)許多白體，其周?chē)杂悬S素化卵泡膜細(xì)胞持續(xù)存在，或呈巢狀分布。卵巢深部可見(jiàn)閉鎖的初級(jí)卵泡，但無(wú)成熟卵泡生成及排卵跡象。用免疫組化方法可鑒定出卵泡膜內(nèi)層細(xì)胞可產(chǎn)生大量雄激素。包膜增厚程度與患者血清LH水平及男性化程度呈正相關(guān)。
2．子宮內(nèi)膜改變：
持續(xù)無(wú)排卵的PCOS患者，子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受雌激素刺激，缺乏孕激素作用，鏡下常可見(jiàn)內(nèi)膜呈增生改變，即使月經(jīng)期及其前后子宮內(nèi)膜仍無(wú)分泌期表現(xiàn)；部分散在的腺體可擴(kuò)張呈囊狀，內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生明顯的退變。B超下子宮腔內(nèi)膜可有回聲異常，表現(xiàn)為內(nèi)膜回聲增厚，內(nèi)膜回聲光點(diǎn)粗糙。
五、臨床特征
1. 高雄激素癥的臨床表現(xiàn)
高雄激素癥是PCOS最具有診斷意義的特征。但是其臨床表現(xiàn)不一，包括多毛、痤瘡（多發(fā)生在年輕女性）、脂溢性脫發(fā)甚至禿頂（多發(fā)生在絕經(jīng)后女性）等。其中多毛最常見(jiàn)，發(fā)生率可達(dá)60%，但有明顯的種族差異，在亞洲女性中發(fā)生率較低。以性毛（陰毛和腋毛）濃密為主，可見(jiàn)上唇、下頜、胸、背、小腹正中部、大腿上部?jī)蓚?cè)及肛周的毳毛增粗、增多，但多毛的程度與雄激素水平不成比例（受體數(shù)、雌激素、SHBG及毛囊對(duì)雄激素的敏感性等多種因素影響）。但是對(duì)于PCOS患者痤瘡及禿頂?shù)陌l(fā)生率是否高于正常人仍存在爭(zhēng)議，故一般不單獨(dú)作為高雄激素癥的表現(xiàn)。
2. 慢性不排卵的臨床表現(xiàn)
慢性不排卵較高雄激素癥好判斷，主要的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)。月經(jīng)稀發(fā)是指月經(jīng)周期≥35d或月經(jīng)周期<8次/年者；閉經(jīng)是指排除懷孕，停經(jīng)時(shí)間超過(guò)3個(gè)以往月經(jīng)周期或≥6個(gè)月。但月經(jīng)規(guī)律并不能做為判斷有排卵的證據(jù)。此外，PCOS患者由于持續(xù)不排卵，多導(dǎo)致不孕，異常的激素環(huán)境可影響卵子的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜的受容性、甚至胚胎的早期發(fā)育，即使妊娠也易流產(chǎn)。
3. 多囊卵巢
少數(shù)病人可通過(guò)一般婦科檢查觸及增大、質(zhì)地堅(jiān)韌的卵巢，大多需輔助檢查確定。經(jīng)陰道超聲檢查是PCO形態(tài)學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腹超聲檢查的準(zhǔn)確性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于經(jīng)陰道超聲，尤其對(duì)于肥胖的女性。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10ml。
4. 代謝癥候群
肥胖在PCOS婦女中很常見(jiàn)，40％～60％的PCOS患者體重指數(shù)（BMI）≥25。肥胖多集中于上身，腰/臀比例＞0.85。多自青春期開(kāi)始，隨年齡增長(zhǎng)而逐漸加重?？赡苁怯捎诖萍に剡^(guò)多或長(zhǎng)期的雌激素刺激，或其它內(nèi)分泌、代謝紊亂和遺傳特征，引起脂肪堆積，不但腹壁，腹腔臟器間也出現(xiàn)脂肪堆積，后者的危害更大，更易導(dǎo)致代謝異常、心血管疾病等遠(yuǎn)期合并癥。肥胖的發(fā)生于PCOS的發(fā)生發(fā)展存在互相促進(jìn)的作用。
而胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥（HI）占有更大比例（40％~80％）。IR不僅是絕大多數(shù)肥胖PCOS婦女的特征，體型較瘦的患者同樣可有這一表現(xiàn)。PCOS患者IGT和糖尿病的發(fā)生率較年齡、體重及種族相近的正常婦女增高。在北美，40％的肥胖PCOS婦女在40歲之前可發(fā)展為2型糖尿病。IR及HI還可引起黑棘皮癥，表現(xiàn)為局部皮膚出現(xiàn)或大或小的天鵝絨樣、片狀、角化過(guò)度、呈灰棕色的病變，常分布在頸后、腋下、外陰、腹股溝等皮膚皺褶處。
5. 遠(yuǎn)期合并癥
（1）腫瘤：由于子宮內(nèi)膜組織長(zhǎng)期受到雌激素刺激，而缺乏孕激素對(duì)增殖的抑制，PCOS患者子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌癥的發(fā)生率增高，卵巢癌和乳腺癌的發(fā)生率也可能增加。
（2）心血管疾?。弘m然PCOS患者在育齡期發(fā)生心血管事件的證據(jù)不多，但PCOS年輕患者可有多種CVD風(fēng)險(xiǎn)因素，包括代謝綜合征（MS）、2型糖尿?。═2DM）、血脂紊亂、腹型肥胖和高血壓，現(xiàn)有資料表明，典型PCOS婦女中CVD發(fā)生率增高。
（3）糖尿?。篜COS患者IR、HI、肥胖的發(fā)生率高，易發(fā)展為糖尿病。
表1:PCOS可能的伴隨癥狀
胎兒或兒童期
青春期，生育期
絕經(jīng)期
生殖系統(tǒng)異常
胎兒期高雄激素血癥、初潮提前
月經(jīng)紊亂、多毛、座瘡、不孕、子宮內(nèi)膜癌、流產(chǎn)等
絕經(jīng)期延遲
代謝紊亂
胎兒生長(zhǎng)異常
肥胖、IGT、IR、血脂紊亂、2型糖尿病
肥胖、IGT、IR、血脂紊亂、2型糖尿病
其它
睡眠呼吸暫停、脂肪肝、抑郁
心血管疾病
六、實(shí)驗(yàn)室與輔助檢查
1. 激素檢測(cè)：
（1）60％～80％的PCOS患者有HA，血清T、雙氫睪酮（DHT）、A2水平升高，SHBG水平下降，由腎上腺產(chǎn)生的DHEA或DHEAS水平正常或輕度升高。但并不是所有PCOS 患者循環(huán)中的雄激素水平都會(huì)增高, 也不是所有的循環(huán)中的雄激素都適合于檢測(cè)。其中，敏感指標(biāo)是游離睪酮或游離睪酮指數(shù)FAI（總睪酮／SHBG×100）。一般認(rèn)為，應(yīng)測(cè)定游離睪酮水平，只測(cè)定總睪酮是不夠的，因部分患者可表現(xiàn)為睪酮可表現(xiàn)為游離睪酮增加而總睪酮正常。目前，不提倡常規(guī)檢測(cè)A2和DHEA的水平。雄激素過(guò)多研究協(xié)會(huì)（AES）則認(rèn)為，測(cè)定雄激素，包括游離睪酮的水平，是診斷高雄激素性疾病的輔助檢查，而非惟一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榛A(chǔ)雄激素水平正常的婦女可能會(huì)有隱匿性高雄激素血癥。但是，對(duì)于僅有多毛等高雄激素癥的臨床表現(xiàn)而無(wú)高雄激素血癥的診斷仍需十分慎重。
（2）FSH、LH測(cè)定：約60%的患者血LH水平增高，無(wú)周期性排卵前峰值出現(xiàn)，F(xiàn)SH正?；蚱停嘣诼雅菰缙谒?，LH/FSH≥2，如LH/FSH≥3則更有助于診斷。約95%的患者LH/FSH升高，在非肥胖患者中更明顯。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)H/FSH比值異常增高是PCOS的特征。
（3）24小時(shí)尿17-羥皮質(zhì)類(lèi)固醇（17-OHCS）、17-酮皮質(zhì)類(lèi)固醇（17-KS）測(cè)定：尿17- OHCS測(cè)定是指對(duì)尿中C-17上有羥基的所有類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)的測(cè)定，尿17-KS測(cè)定指對(duì)尿中出現(xiàn)的所有C-17為酮基的類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)的測(cè)定。在女性主要為腎上腺皮質(zhì)分泌，可反映腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能，若含量正常，提示雄激素來(lái)源于卵巢，若含量升高，則提示腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)。女性24h尿17-OHCS正常值參考范圍為19.3-28.2μmol/d（7.0-10.2mg/d），青春期前兒童低于成人；女性24h尿17-KS正常值參考范圍為：20.8-52.0μmol/d（6-15mg/d），青春期前兒童低于成人。
（4）雌激素失去月經(jīng)周期性變化，E1增加，E2無(wú)排卵前后升高現(xiàn)象，E1/E2＞1。
（5）10%~30%的患者血泌乳素（PRL）輕度升高，但因高泌乳素血癥可出現(xiàn)類(lèi)PCOS癥狀，應(yīng)加以鑒別。
2．內(nèi)分泌功能試驗(yàn)：
（1）小劑量地塞米松（DXM）抑制試驗(yàn)：糖皮質(zhì)激素（GC）對(duì)垂體釋放ACTH有抑制作用，從而使腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少，血、尿中的皮質(zhì)醇降低，尿17-OHCS和17-KS減少。DXM對(duì)ACTH分泌的抑制作用強(qiáng)，試驗(yàn)所需的DXM用量小，不影響常規(guī)類(lèi)固醇的測(cè)定，對(duì)測(cè)定結(jié)果影響不大。方法：服用地塞米松0.5mg，每6小時(shí)一次，共4天，服后取血、尿樣，如服藥后血清DHEAS或尿17-KS、尿17-OHCS被抑制至正常內(nèi)水平，可排除腎上腺腫瘤或增生之可能。
（2）絨毛膜促性腺激素（HCG）刺激試驗(yàn)：HCG可刺激卵巢合成雄激素，與正常女性相比，在HCG的刺激下PCOS患者的卵巢內(nèi)膜細(xì)胞分泌雄激素的量與正常婦女相比明顯增加，卵巢源性雄激素水平升高。
（3）ACTH興奮試驗(yàn)：ACTH興奮試驗(yàn)可促腎上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS、17-OHCS水平升高。腎上腺皮質(zhì)增生者往往呈過(guò)度反應(yīng)，尿17-OHCS，17-KS均增加2倍以上。而PCOS患者滴注ACTH后，每日尿中17-OHCS僅較對(duì)照增加8~16mg（1~2倍），尿17-KS增加4~8mg。
通過(guò)HCG刺激試驗(yàn)、地塞米松抑制試驗(yàn)、ACTH興奮試驗(yàn)可幫助鑒別雄激素升高的來(lái)源。
3．陰道脫落細(xì)胞檢查：
主要評(píng)價(jià)細(xì)胞成熟指數(shù)，可初步了解患者體內(nèi)性激素狀況。涂片出現(xiàn)三層細(xì)胞同時(shí)存在的片型，往往表示睪酮過(guò)多。當(dāng)睪酮明顯升高時(shí)，患者的三層細(xì)胞數(shù)可幾乎相等。
4．卵巢檢查：
最常用的是B超檢查。多囊卵巢(polycystic ovarian morphology，PCOM) 是超聲檢查對(duì)卵巢形態(tài)的1種描述。PCOM超聲相的定義為：1側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10ml（卵巢體積按0.5×長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑計(jì)算）。卵泡多數(shù)位于皮質(zhì)周邊，少數(shù)見(jiàn)于間質(zhì)。超聲檢查前應(yīng)停用性激素類(lèi)藥物至少1個(gè)月。稀發(fā)排卵患者若有卵泡直徑>10mm或有黃體出現(xiàn)，應(yīng)在以后的月經(jīng)周期進(jìn)行復(fù)查。超聲方式包括經(jīng)陰道超聲和經(jīng)腹超聲。其中經(jīng)陰道超聲檢查是PCO形態(tài)學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腹超聲檢查的準(zhǔn)確性遠(yuǎn)小于經(jīng)陰道超聲，尤其對(duì)于肥胖的女性。無(wú)性生活者，可選擇經(jīng)直腸超聲檢查或腹部超聲檢查，其他患者應(yīng)選擇經(jīng)陰道超聲檢查。PCOM并非PCOS患者所特有。正常育齡期婦女中20%～30%可有PCOM，也可見(jiàn)于口服避孕藥后、閉經(jīng)等情況時(shí)。
行腹腔鏡檢查或術(shù)中，可見(jiàn)卵巢形態(tài)飽滿(mǎn)、表面蒼白平滑，因外表顏色呈珍珠樣，俗稱(chēng)牡蠣卵巢，包膜厚、表面可見(jiàn)多個(gè)囊狀卵泡，有時(shí)可見(jiàn)包膜下的毛細(xì)血管網(wǎng)。另外，必要時(shí)也可行卵巢活檢。
圖1 正常卵巢與PCO的B超形態(tài)
（左側(cè)為正常卵巢，右側(cè)為PCO）
5．其它：
垂體和腎上腺的CT、MRI等影像學(xué)檢查有助于PCOS的診斷和鑒別診斷。
七、診斷和評(píng)估
（一）何時(shí)懷疑PCOS
對(duì)疑似病例或PCOS高危人群進(jìn)行篩查有重要的臨床意義，因?yàn)檫@些女性可能具有相關(guān)的心血管疾病危險(xiǎn)因素，包括肥胖、葡萄糖耐受不良、血脂異常、脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暫停，需要進(jìn)行評(píng)估和治療。
對(duì)于表現(xiàn)出月經(jīng)失調(diào)和/或雄激素過(guò)多癥狀（痤瘡、多毛癥和男性型脫發(fā)）的所有育齡女性，應(yīng)懷疑到PCOS。若存在超重或肥胖，則更支持PCOS的篩查。部分女性?xún)H表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或雄激素過(guò)多癥狀兩者之一。對(duì)這些女性也應(yīng)進(jìn)行PCOS的評(píng)估，尤其是具有雄激素過(guò)多癥的女性(因?yàn)榇蟛糠侄嗝Y女性患有PCOS)。若經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)多囊卵巢，但無(wú)PCOS的其他臨床特征(雄激素過(guò)多癥或月經(jīng)失調(diào))，則PCOS的可能性不大。
（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)
由于 PCOS的病因不清、臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性特征, 使本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直難以統(tǒng)一，目前國(guó)際上關(guān)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下三種：
1．NIH1990標(biāo)準(zhǔn)
1990年美國(guó)衛(wèi)生組織/美國(guó)兒童健康和人類(lèi)發(fā)展組織（ NIH /NICHD ）制定了第一個(gè)受到廣泛認(rèn)可的 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；（2）慢性無(wú)排卵；（3）除外具有這些癥狀的其它相關(guān)疾病，如高泌乳素血癥和甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生。需注意的是PCO并未被作為診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)。然而，該標(biāo)準(zhǔn)并未對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的每一項(xiàng)做出明確解釋?zhuān)瑢?duì)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)各國(guó)科學(xué)家也有許多爭(zhēng)議，直至2003年“PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”前許多國(guó)家仍沿用自己的一些PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。
2．ESHRE/ASRM（Rotterdam）2003標(biāo)準(zhǔn)
2003年由歐洲人類(lèi)生殖和胚胎（ ESHRE）與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）發(fā)起的鹿特丹PCOS 專(zhuān)題會(huì)議發(fā)起的鹿特丹PCOS 專(zhuān)題會(huì)議對(duì)美國(guó)NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，并制定了“PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”：（1）有高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）生化改變；（2）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（3）PCO：超聲提示卵巢體積≥10ml（卵巢體積=0.5*長(zhǎng)*寬*厚），和/或同一個(gè)切面上直徑2-9mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)。上述3項(xiàng)中存在 2項(xiàng)，此外, 與NIH標(biāo)準(zhǔn)一樣，強(qiáng)調(diào)診斷時(shí)需除外具有這些癥狀的其它相關(guān)疾病。
3．AES2006標(biāo)準(zhǔn)
2006年美國(guó)雄激素學(xué)會(huì)（AES）重新制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)臨床或生化的高雄激素特征是必須的，稀發(fā)排卵或不排卵和PCO兩者有一即可診斷PCOS。AES標(biāo)準(zhǔn)：（1）多毛和（或）高雄激素血癥；（2）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵和（或）PCO；（3）排除其它相關(guān)疾病。
表1 PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)
NIH 1990
To include all of the following:
Clinical hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia
Chronic anovulation
Exclusion of related disorders
ESHRE/ASRM （Rotterdam） 2003
To include two of the following, in addition to exclusion of related disorders:
Oligo-anovulation
Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia
Exclusion of related disorders
AES 2008
To include all of the following:
Hyperandrogenism （hirsutism and/or hyperandrogenemia）
Ovarian dysfunction （oligo-anovulation and/or polycystic ovaries）
Exclusion of related disorders
與傳統(tǒng)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）標(biāo)準(zhǔn)相比，使用鹿特丹或AES標(biāo)準(zhǔn)可使PCOS患病率增加20％以上，此時(shí)約75％的患者表現(xiàn)為典型的PCOS，余25％患者中有排卵者和無(wú)高雄激素血癥者各占一半。與采用非NIH標(biāo)準(zhǔn)診斷的PCOS婦女相比，典型PCOS患者中的月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥、全身和腹型肥胖、胰島素抵抗（IR）、以及二型糖尿病（T2DM）和CVD風(fēng)險(xiǎn)因素更嚴(yán)重。有排卵PCOS患者的體重指數(shù)（BMI）和MS患病率較低，腹型肥胖、血脂紊亂、高雄激素血癥和高胰島素血癥程度較輕；而無(wú)高雄激素血癥者的代謝狀態(tài)最佳，常難以與正常婦女相鑒別。
多重分類(lèi)體系的應(yīng)用給臨床醫(yī)生和患者帶來(lái)了困惑。2012年12月NIH召開(kāi)的PCOS循證方法學(xué)研討會(huì)的一份報(bào)告得出結(jié)論認(rèn)為，目前應(yīng)采用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，因其內(nèi)容最全面。他們也提議更換“PCOS”這一名稱(chēng)，因其著重于多囊卵巢形態(tài)（polycystic ovarian morphology，PCOM），而PCOM對(duì)做出診斷既不充分也非必需，并且卵巢中的液體充盈結(jié)構(gòu)并非囊腔。已提議的一個(gè)名稱(chēng)為“代謝性生殖系統(tǒng)綜合征”，這反映了該綜合征的多面性，但該名稱(chēng)并未廣泛接受。
4. 絕經(jīng)后女性
2013年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)有關(guān)多囊卵巢綜合征診斷及治療的臨床實(shí)踐指南建議：對(duì)于成年的絕經(jīng)前女性，使用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS。指南中承認(rèn)對(duì)絕經(jīng)后女性的診斷尚存在問(wèn)題，但建議基于“證據(jù)充分的育齡期內(nèi)長(zhǎng)期月經(jīng)稀發(fā)和雄激素過(guò)多癥病史”可以做出推定診斷。同時(shí)還指出盆腔超聲檢查發(fā)現(xiàn)的PCOS形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可為PCOS的診斷提供額外支持。
但是，無(wú)論有無(wú)PCOS，女性卵巢體積和卵泡數(shù)量都會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而減少。雖然已有學(xué)者提出對(duì)年齡大于40歲的女性使用基于年齡的PCOS標(biāo)準(zhǔn)，但針對(duì)絕經(jīng)后女性的標(biāo)準(zhǔn)目前仍沒(méi)有充分確定。然而，當(dāng)絕經(jīng)后女性表現(xiàn)出新發(fā)多毛癥或多毛癥加重，或嚴(yán)重雄激素過(guò)多癥的其他癥狀時(shí)，一定要進(jìn)行TVUS以排除卵巢卵泡膜細(xì)胞增生和雄激素分泌型腫瘤等疾病。
5．我國(guó)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：
2007年11月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組討論產(chǎn)生了適合目前中國(guó)情況的PCOS診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)，并推薦2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)在中國(guó)使用。2011年12月國(guó)內(nèi)新版“多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)” 正式實(shí)施并沿用至今。該標(biāo)準(zhǔn)首次提出“疑似PCOS”這一概念。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：
（1）育齡期及圍絕經(jīng)期PCOS的診斷：
A. 疑似PCOS：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷的必需條件。另外再符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)：a. 高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；b. 超聲下表現(xiàn)為PCOM。
B. 確診PCOS：具備上述疑似PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定PCOS的診斷。
（2）青春期PCOS的這段：
對(duì)于青春期PCOS的診斷必須同時(shí)符合以下3個(gè)指標(biāo)，包括：a. 初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)；b. 高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；c. 超聲下卵巢PCOM表現(xiàn)。同時(shí)應(yīng)排除其他疾病。
（3）排除診斷：
排除其他類(lèi)似的疾病是確診PCOS的條件。需要與PCOS鑒別的主要疾病包括：a. 可以引起高雄激素血癥或高雄激素癥狀的庫(kù)欣綜合征、非經(jīng)典先天性腎上腺皮質(zhì)增生（NCCAH）、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤等；b. 可以引起排卵障礙的疾病如功能性下丘腦性閉經(jīng)、甲狀腺疾病、高泌乳素血癥、早發(fā)卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency, POI）。具體見(jiàn)鑒別診斷。
（三）、鑒別診斷
1．腎上腺皮質(zhì)激素增多：
（1）Cushing綜合征：
具有皮質(zhì)醇增多癥狀（向心性肥胖、滿(mǎn)月臉、水牛背、皮膚紫紋、高血壓、多毛、痤瘡、多血質(zhì)、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松等），血皮質(zhì)醇增高，伴皮質(zhì)醇節(jié)律消失，尿17-OHCS增高，且不能被小劑量地塞米松抑制，LH在正常范圍內(nèi)，腎上腺B超、CT等檢查有助確診。
（2）非經(jīng)典先天性腎上腺皮質(zhì)增生（NCCAH）：
21-羥化酶缺陷癥所致NCAH臨床難與PCOS鑒別，1-10%的高雄激素癥是由21-羥化酶缺陷癥所致NCAH造成的。約90%的NCAH患者17-羥孕酮（17-OHP）水平升高，>2ng/ml。應(yīng)注意的是，血樣應(yīng)在卵泡期晨起采集，并在采血前避免服用任何外源性雄激素。如17-OHP<2ng/ml即可排除NCAH；如17-OHP>2ng/ml，則應(yīng)行ACTH興奮試驗(yàn)，NCAH患者對(duì)ACTH興奮試驗(yàn)反應(yīng)亢進(jìn)，如刺激后17-OHP>10-12ng/ml可診斷為NCAH。
（3）腎上腺腫瘤：
具有皮質(zhì)醇增多癥狀，超聲檢查可見(jiàn)卵巢呈多囊樣變化，但患者病情呈進(jìn)行性加重，若具有迅速發(fā)生的男性化（閉經(jīng)、陰蒂肥大、額禿、音啞、性欲升高）病史，尤其發(fā)病年齡較晚時(shí)，可高度提示雄激素腫瘤的存在。此外，患者可有明顯低血鉀和堿血癥，有腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床表現(xiàn)，血皮質(zhì)醇、尿17-OHCS、17-KS增高，DHEA、雄烯二酮增高，不被大劑量地塞米松抑制。腎上腺B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查對(duì)鑒別診斷具有重要價(jià)值。
2．卵巢疾病
（1）卵巢的多囊樣改變：
一些青春期或生育期有排卵功能的婦女的卵巢也可表現(xiàn)出類(lèi)似PCOS患者卵巢的多囊樣改變，臨床超聲顯像下多見(jiàn)，不一定是一種病理情況。此種卵巢體積不一定增大，小卵泡的數(shù)目也不如PCOS的卵巢，可見(jiàn)成熟卵泡。臨床上和檢驗(yàn)指標(biāo)缺乏PCOS的改變。
（2）早發(fā)性卵巢功能不全（POI）：
曾稱(chēng)為卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF），可出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，應(yīng)與PCOS鑒別。但該類(lèi)患者存在雌激素缺乏和高促性腺激素血癥、FSH／LH升高，GnRH興奮試驗(yàn)時(shí)FSH對(duì)GnRH的反應(yīng)性亢進(jìn)，而PCOS患者LH呈過(guò)度反應(yīng)。結(jié)合閉經(jīng)3～6個(gè)月、FSH > 25IU/L、雌激素濃度下降，且間隔一個(gè)月以上復(fù)查有類(lèi)似結(jié)果可予診斷。
（3）卵泡膜細(xì)胞增殖癥：
臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌檢查與PCOS相似，但更為嚴(yán)重。其男性化癥狀更明顯，雄激素水平比一般的PCOS患者更高，也主要為卵巢來(lái)源，由腎上腺產(chǎn)生的DHEAS水平一般正常。血LH/FSH正?；虻陀谡?。促排卵治療一般無(wú)效。卵巢活檢可明確診斷，特征性的病理變化是在卵巢間質(zhì)中可見(jiàn)黃素化的卵泡膜樣細(xì)胞群，皮質(zhì)下并無(wú)類(lèi)似PCOS的許多小卵泡。
（4）卵巢雄激素腫瘤：
極少數(shù)的卵巢腫瘤可分泌大量雄激素，如睪丸母細(xì)胞瘤、門(mén)細(xì)胞瘤或癌等，常單側(cè)卵巢腫大，腫瘤一般是實(shí)性、逐漸增大的。卵巢雄激素水平較高，患者男性化的征象更明顯，可表現(xiàn)為進(jìn)行性。卵巢經(jīng)陰道超聲或MRI可確診卵巢腫瘤。
3．其它疾?。?div style="height:15px;">
（1）甲狀腺功能減退癥：
由于甲狀腺激素減少，引起SHBG和性激素代謝或分泌異常，可有月經(jīng)紊亂，無(wú)排卵，多毛等征象。但多毛一般為全身性分布，以背部最明顯，多見(jiàn)于幼年型甲減患者。同時(shí)患者有甲低表現(xiàn)，如T3、T4降低，TSH升高等。TRH興奮試驗(yàn)可協(xié)助診斷。
（2）高泌乳素血癥：
泌乳素瘤等原因?qū)е碌倪^(guò)多的泌乳素可刺激腎上腺雄激素分泌增加。但該類(lèi)患者血PRL呈中、高度升高。
（3）藥物性毛發(fā)增多：
雄激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素、二氮嗪、苯妥英鈉、長(zhǎng)壓定等藥物可造成毛發(fā)增多，詳細(xì)的詢(xún)問(wèn)病史可予鑒別。
（四）診斷PCOS后的進(jìn)一步評(píng)估
PCOS的診斷后應(yīng)行進(jìn)一步評(píng)估，包括心血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)、脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暫停。對(duì)于有生育需求的女性，需要評(píng)估月經(jīng)情況，以及必要時(shí)進(jìn)行血清黃體酮檢測(cè)和/或TVUS，據(jù)此評(píng)估其排卵狀態(tài)。
1. 心血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)
肥胖和胰島素抵抗在PCOS女性中的發(fā)生率高；因此這些女性患2型糖尿病、血脂異常和CHD的風(fēng)險(xiǎn)增高，需要進(jìn)行代謝綜合征和胰島素抵抗的相關(guān)評(píng)估。
胰島素抵抗是指胰島素效應(yīng)器官或部位對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)和利用葡萄糖的作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)。一些臨床特征可以提示胰島素抵抗，如腹型肥胖、血脂異常、黑棘皮病、高血壓、糖調(diào)節(jié)異常。
金標(biāo)準(zhǔn)：高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，用平均血糖利用率/平均胰島素濃度(M/I)進(jìn)行判斷，實(shí)驗(yàn)復(fù)雜，不作為常規(guī)檢查，僅用于科研。
空腹胰島素測(cè)定：由于檢測(cè)方法和人群的差異，建議高于當(dāng)?shù)卣⒖贾?~5倍者判定為胰島素抵抗和高胰島素血癥?？崭挂葝u素正常或輕度升高不能排除胰島素抵抗。
穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：空腹胰島素(μU/ml)×空腹血糖(mmol/L)/22.5，或量化胰島素敏感指數(shù)(QUICKI)1/[Log空腹胰島素(μU/ml)×空腹血糖(mg/dl)]。參考范圍依據(jù)當(dāng)?shù)厝巳旱臏y(cè)定值。
口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)：建議采用5點(diǎn)法。糖負(fù)荷后胰島素分泌曲線明顯升高(高峰值超過(guò)基礎(chǔ)值的10倍以上)，胰島素曲線下面積增大，或胰島素分泌延遲、高峰后移至120 min，或胰島素水平180 min時(shí)仍不能回落至空腹水平。
2．PCOS患者代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：
見(jiàn)表2。
表2 PCOS代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（5項(xiàng)中符合3項(xiàng)即可）
注:HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;1 mmHg=0.133 kPa;腹型肥胖的標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于代謝綜合征的建議,HDL-C 標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年中國(guó)血脂成人異常防治指南 ,其他參照2004 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于代謝綜合征的定義。
3. 睡眠呼吸暫停
阻塞性睡眠呼吸暫停常見(jiàn)于PCOS女性。因此，應(yīng)詢(xún)問(wèn)PCOS女性有無(wú)睡眠呼吸暫停的癥狀和體征(打鼾、白天過(guò)度嗜睡和清晨頭痛)。若癥狀和體征提示此診斷，則患者應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)專(zhuān)科進(jìn)一步評(píng)估。
4. 排卵監(jiān)測(cè)
對(duì)于有生育要求的育齡期女性，月經(jīng)間期超過(guò)35日即為稀發(fā)排卵，且可能需要減重和/或使用促排卵藥物以利于受孕?？杀O(jiān)測(cè)血清孕酮以評(píng)估是否已排卵。正常月經(jīng)周期的女性在月經(jīng)周期第21日進(jìn)行此測(cè)定；監(jiān)測(cè)月經(jīng)間期長(zhǎng)的女性的排卵情況更為困難，但目標(biāo)是在預(yù)計(jì)的下次月經(jīng)前7-10日采樣。超聲檢測(cè)也可以用于記錄排卵。
八、多囊卵巢綜合征的治療
PCOS患者應(yīng)根據(jù)需求和不同年齡階段個(gè)體化治療目標(biāo)，臨床處理應(yīng)該根據(jù)患者主訴、治療需求、代謝改變，采取個(gè)體化對(duì)癥治療措施，以達(dá)到緩解臨床癥狀、解決生育問(wèn)題、維護(hù)健康和提高生命質(zhì)量的目的。總體的控制目標(biāo)可包括：
減輕雄激素過(guò)多的表現(xiàn)(多毛、痤瘡和脫發(fā))；
治療基礎(chǔ)代謝異常并減少2型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素；
預(yù)防長(zhǎng)期無(wú)排卵導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌；
對(duì)無(wú)妊娠要求的患者產(chǎn)生避孕作用，因?yàn)樵陆?jīng)稀發(fā)的女性仍可間歇性排卵，可能發(fā)生意外妊娠；
對(duì)有妊娠要求的女性誘導(dǎo)排卵；
（一）生活方式的調(diào)整：
PCOS患者無(wú)論是否有生育要求，首先均應(yīng)進(jìn)行生活方式調(diào)整，戒煙、戒酒。肥胖患者通過(guò)低熱量飲食和耗能鍛煉，降低全部體重的5％或更多，就能改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀并有利于不孕的治療。減輕體重至正常范圍，可以改善胰島素抵抗，阻止PCOS長(zhǎng)期發(fā)展的不良后果，如糖尿病、高血壓、高血脂和心血管疾病等代謝綜合征。
飲食控制包括堅(jiān)持低熱量飲食、調(diào)整主要的營(yíng)養(yǎng)成分、替代飲食等。監(jiān)測(cè)熱量的攝入和健康食物的選擇是飲食控制的主要組成部分。長(zhǎng)期限制熱量攝入，選用低糖、高纖維飲食，以不飽和脂肪酸代替飽和脂肪酸。改變不良的飲食習(xí)慣、減少精神應(yīng)激。運(yùn)動(dòng)可有效減輕體質(zhì)量和預(yù)防體質(zhì)量增加。適量規(guī)律的耗能體格鍛煉（30min/d，每周至少5次）及減少久坐的行為，是減重最有效的方法。應(yīng)予個(gè)體化方案，根據(jù)個(gè)人意愿和考慮到個(gè)人體力的限度而制定。
（二）調(diào)整月經(jīng)周期
PCOS患者的月經(jīng)不規(guī)律可以表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng)，還有一些陰道出血是不可預(yù)測(cè)的。調(diào)整月經(jīng)周期，適用于青春期、育齡期無(wú)生育要求、因排卵障礙引起月經(jīng)紊亂的患者，可以保護(hù)子宮內(nèi)膜，減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。對(duì)于月經(jīng)稀發(fā)但有規(guī)律排卵的患者，如無(wú)生育或避孕要求，周期長(zhǎng)度短于2個(gè)月，可觀察隨診，無(wú)需用藥。
1．短效口服避孕藥：
應(yīng)在證實(shí)未妊娠之后再開(kāi)始使用，可選擇各種短效口服避孕藥，其治療PCOS的作用點(diǎn)見(jiàn)圖2。其中，孕激素可使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)換，從而減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。常規(guī)用法：在自然月經(jīng)期或撤退性出血的第5天開(kāi)始服用，每日1片，連續(xù)服用21d，停藥約5d開(kāi)始撤退性出血，撤退性出血第5天重新開(kāi)始用藥，或停藥7d后重復(fù)啟用。至少3~6個(gè)月，可重復(fù)使用。口服避孕藥可糾正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)，同時(shí)可有效避孕，周期性撤退性出血還可改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。但需特別注意的是：①PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、血脂變化；②對(duì)于青春期女性應(yīng)用口服避孕藥前應(yīng)進(jìn)行充分的知情同意；③服藥前需排除口服避孕藥的禁忌證，口服避孕藥可以導(dǎo)致靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是重度肥胖(BMI≥30kg/m2)女性，因此需要對(duì)VTE危險(xiǎn)因素包括肥胖、年齡、家族史及相關(guān)疾病史進(jìn)行評(píng)估。
圖2 口服避孕藥治療PCOS的作用點(diǎn)
2．周期性孕激素的使用：
對(duì)無(wú)明顯雄激素水平升高的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，且無(wú)明顯胰島素抵抗的無(wú)排卵患者，可單獨(dú)采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)。此方法可以作為青春期、圍絕經(jīng)期PCOS患者的首選，也可用于育齡期有妊娠計(jì)劃的PCOS患者。常用的孕激素有醋酸甲羥孕酮、黃體酮（其他名稱(chēng)：琪寧）、地屈孕酮（其他名稱(chēng)：達(dá)芙通）等。常規(guī)用法：在月經(jīng)周期后半期醋酸甲羥孕酮6mg/d，或黃體酮200mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d，每月10d，至少每?jī)蓚€(gè)月撤退性出血1次；撤退性出血也可以肌內(nèi)注射黃體酮5~7d，如長(zhǎng)期應(yīng)用仍需肌內(nèi)注射10d以上才能保護(hù)子宮內(nèi)膜。使用孕激素的優(yōu)點(diǎn)是：①調(diào)整月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生；②可能通過(guò)減慢LH脈沖式分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平；③不抑制卵巢軸的功能或抑制較輕，適合于青春期患者，且對(duì)代謝影響小。缺點(diǎn)是無(wú)降低雄激素、治療多毛及避孕的作用，因此適用于無(wú)嚴(yán)重高雄激素血癥和代謝紊亂的患者。
3. 雌孕激素周期序貫治療：
極少數(shù)PCOS患者胰島素抵抗嚴(yán)重，雌激素水平較低、子宮內(nèi)膜薄，單一孕激素治療后子宮內(nèi)膜無(wú)撤藥出血反應(yīng)，需要采取雌孕激素序貫治療。也用于雌激素水平偏低、有生育要求或有圍絕經(jīng)期癥狀的PCOS患者?？煽诜贫?～2mg/d（每月21～28d），周期的后10～14d加用孕激素，孕激素的選擇和用法同上述的“周期性使用孕激素”。對(duì)伴有低雌激素癥狀的青春期、圍絕經(jīng)期PCOS患者可作為首選，既可控制月經(jīng)紊亂，又可緩解低雌激素癥狀，具體方案參照絕經(jīng)激素治療（MHT）的相關(guān)指南。
（三）高雄激素血癥的治療
各種短效口服避孕藥均可用于高雄激素血癥的治療，緩解高雄激素癥狀是治療的主要目的，以復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）為首選。達(dá)英-35具有多環(huán)節(jié)抗高水平雄激素的作用，包括：①抑制促性腺激素過(guò)多分泌；②抑制卵巢和腎上腺來(lái)源的雄激素過(guò)多分泌；③增加SHBG的濃度，降低雄激素活性；④抑制IGF-1的作用；⑤在靶器官上競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，抑制雄激素活性。通常，痤瘡需治療3-6個(gè)月，多毛需治療6個(gè)月，但停藥后雄激素水平升高的癥狀將恢復(fù)。有中重度痤瘡或性毛過(guò)多，要求治療的患者也可到皮膚科就診，配合相關(guān)的藥物局部治療或物理治療。
螺內(nèi)酯適用于短效口服避孕藥治療效果不佳、有禁忌或不能耐受的高雄激素患者。每日劑量50～200mg，推薦劑量為100mg/d，至少使用6個(gè)月才見(jiàn)效。但在大劑量使用時(shí)，需注意高鉀血癥，建議定期復(fù)查血鉀。育齡期患者在服藥期間建議采取避孕措施。
（四）代謝異常的治療
主要是針對(duì)伴隨的肥胖、胰島素抵抗/2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停和其他代謝異常等進(jìn)行治療。
減重可恢復(fù)排卵性月經(jīng)周期并減少代謝風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)大多數(shù)肥胖PCOS患者而言是一線干預(yù)措施。PCOS患者肥胖的管理方法與無(wú)PCOS的患者相同，首先進(jìn)行生活方式改變即飲食和運(yùn)動(dòng)，其次是藥物治療，必要時(shí)需行減重手術(shù)。
二甲雙胍和噻唑烷二酮類(lèi)（吡格列酮、羅格列酮）可以改善PCOS患者高胰島素水平，減少卵巢雄激素的產(chǎn)生并恢復(fù)正常月經(jīng)周期。適用于治療肥胖或有胰島素抵抗，尤其是合并2型糖尿病的患者。利拉魯肽目前在國(guó)內(nèi)適用于肥胖合并2型糖尿病的患者，由于其減重效果較顯著，對(duì)于合并上述適應(yīng)癥的PCOS患者可能有潛在作用。在應(yīng)用上述藥物的過(guò)程中需要了解月經(jīng)和排卵恢復(fù)情況，有無(wú)不良反應(yīng)，復(fù)查血清胰島素水平。如果月經(jīng)不恢復(fù)，仍須加用孕激素。 需要注意的是，非胰島素降糖藥物均為證實(shí)納入妊娠后用藥，二甲雙胍為B類(lèi)藥，藥品說(shuō)明上也并未將妊娠后婦女列為適應(yīng)人群，妊娠后是否繼續(xù)應(yīng)用，需根據(jù)患者具體情況和內(nèi)分泌科醫(yī)生建議慎重決定。
睡眠呼吸暫停是PCOS女性的一種常見(jiàn)疾病，也是胰島素抵抗、糖耐量減低和2型糖尿病的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PCOS合并睡眠呼吸暫停的患者應(yīng)于專(zhuān)科進(jìn)行相應(yīng)處理。
（五）促排卵治療
對(duì)有生育要求而無(wú)排卵的患者，為促使達(dá)到排卵及獲得正常妊娠，常需進(jìn)行促排卵治療。肥胖患者在開(kāi)始促排卵治療前建議通過(guò)改善生活方式減輕體重。此外，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，PCOS患者存在高雄激素血癥和胰島素抵抗時(shí)，先采用達(dá)英-35和二甲雙胍糾正內(nèi)分泌紊亂將會(huì)提高促排卵藥物的促排卵效果。但在具體應(yīng)用過(guò)程中，可根據(jù)患者具體情況個(gè)體化決定。
1．一線促排卵治療：
枸櫞酸氯米芬：從自然月經(jīng)或撤退性出血（黃體酮20mg/d，肌內(nèi)注射×3d）的第5天開(kāi)始，50mg/d，共5d，如無(wú)排卵則每周期增加50mg/d，直至150mg/d。有滿(mǎn)意排卵者不必增加劑量，如卵泡期長(zhǎng)或黃體期短說(shuō)明劑量可能低，可適當(dāng)增加劑量；療效判斷可測(cè)試和記錄基礎(chǔ)體溫（BBT），但為防止過(guò)多卵泡生長(zhǎng)或觀察確切療效也可采用經(jīng)陰道或直腸B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育。枸櫞酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影響宮頸黏液，精子不宜生存與穿透；還可影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于胚胎著床，可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外，枸櫞酸氯米芬還可引起血管舒縮性潮熱、腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐、頭痛和視覺(jué)癥狀，偶有患者不能耐受此藥。
2．二線促排卵治療：
（1）促性腺激素：常用的促性腺激素為人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）、高純度FSH（HP-FSH）和基因重組FSH（g-FSH）。使用促性腺激素的適應(yīng)證：①耐枸櫞酸氯米芬的無(wú)排卵的不孕患者（已除外其他不孕原因）；②具備盆腔超聲及雌激素監(jiān)測(cè)的技術(shù)條件，并具有治療卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）和減胎技術(shù)的醫(yī)院。禁忌證：①血FSH水平升高的卵巢性無(wú)排卵患者；②無(wú)監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和排卵技術(shù)條件的醫(yī)院。用法：低劑量逐漸遞增的FSH方案和逐漸減少的方案。并發(fā)癥：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的過(guò)程中，需要反復(fù)超聲和雌激素水平監(jiān)測(cè)。文獻(xiàn)報(bào)道，直徑>16mm的卵泡≥4個(gè)時(shí)，發(fā)生多胎妊娠和OHSS的可能性增加，應(yīng)取消該周期。
（2）腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（laparoscopic ovariandrilling, LOD）：主要用于枸櫞酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差、不能進(jìn)行促性腺激素治療監(jiān)測(cè)者，建議選擇體重指數(shù)（BMI）≤34kg/m2，LH>10U/L，游離睪酮水平高的患者做為治療對(duì)象。LOD的促排卵機(jī)制為，破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢間質(zhì)，間接調(diào)節(jié)垂體一卵巢軸，使血清LH及睪酮水平下降，增加妊娠機(jī)會(huì)，并可能降低流產(chǎn)的危險(xiǎn)。LOD可能出現(xiàn)的問(wèn)題有：治療無(wú)效、盆腔粘連、卵巢功能低下。
3．體外受精-胚胎移植（IVF-ET）：
（1）適應(yīng)證：以上方法促排卵治療失敗的患者。
（2）機(jī)制：通過(guò)促性腺激素釋放激素降調(diào)節(jié)垂體，抑制內(nèi)源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改善卵巢對(duì)hMG或FSH的反應(yīng)。
（3）可能出現(xiàn)的問(wèn)題：獲得的卵子數(shù)多、質(zhì)量不佳、成功率低、OHSS發(fā)生率高；解決方法：取卵受精后可不在本周期雌激素水平高時(shí)移植胚胎，冷凍保存后在下個(gè)自然周期移植，或行未成熟卵母細(xì)胞的體外成熟。
（六）遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治：
PCOS的各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥是不可忽視的，包括2型糖尿病、心血管疾病、某些腫瘤如子宮內(nèi)膜癌等。并發(fā)癥的預(yù)防、干預(yù)措施的實(shí)施是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，包括行為方式的干預(yù)、早期藥物治療、長(zhǎng)期的隨訪觀察等。尤其是對(duì)那些具有肥胖、高血壓、高血脂等糖尿病、心臟病、子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的高危因素及高發(fā)家族史的患者，進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)是非常必要的，最好在35 歲前進(jìn)行監(jiān)測(cè)。PCOS的盡早診斷、及時(shí)啟動(dòng)合適的治療，配合宣傳教育、控制體重、調(diào)整生活方式（如戒煙、限制過(guò)多脂肪食物的攝入、控制體重等）以及定期隨訪等，對(duì)預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。
十、典型病例分析
1．病歷資料
患者，女，19歲。以“閉經(jīng)5年”為主訴入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)閉經(jīng)，間斷應(yīng)用中藥煎劑治療(具體配方不詳)，仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。4年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查性激素，發(fā)現(xiàn)睪酮偏高（具體不詳），未治療。3年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查婦科超聲提示子宮偏小，未見(jiàn)卵泡(未見(jiàn)報(bào)告單)。2年前至成縣人民醫(yī)院查婦科超聲示：子宮大小38×22×32mm，子宮內(nèi)膜不清晰，宮腔內(nèi)未見(jiàn)異常，雙附件未見(jiàn)異常。開(kāi)始應(yīng)用“乙烯雌酚及黃體酮”人工周期治療，月經(jīng)來(lái)潮，但3個(gè)月后自行停止治療。80天前至?？谑∪嗣襻t(yī)院查垂體MRI示：垂體偏右微腺瘤可能性大，偏左囊腫可能；性激素：LH 11.96mIU/mL，F(xiàn)SH 6.88mIU/mL，E2 167.00pmol/L，P4.15nmol/L，PRL 636.77uIU/mL，T 3.54nmol/L。病程中體重增加約14kg，無(wú)毳毛增多、向心性肥胖、滿(mǎn)月臉、水牛背、多血質(zhì)面容、痤瘡、紫紋等，無(wú)煩渴、多飲、多尿、納差、怕冷，無(wú)頭痛、頭暈、視物模糊、視野缺損、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。今為進(jìn)一步診治收入院?；颊吣壳熬駹顟B(tài)良好，體力可，食欲、睡眠好，大、小便無(wú)異常。入院查體：血壓：100/70mmHg。無(wú)痤瘡、紫紋、鎖骨上窩脂肪墊。雙肺呼吸音清。心率96次/分，律齊，無(wú)雜音。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。入院后查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓、甲功七項(xiàng)、凝血四項(xiàng)、血清四項(xiàng)、骨代謝指標(biāo)、腫瘤標(biāo)記物、胸片、心電圖、甲狀腺超聲、泌尿系超聲均未見(jiàn)特殊異常。IGF-1 527ng/ml（19歲我院正常參考值141-424）。血脂：總膽固醇6.06mmol/L、甘油三酯2.22mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇1.08mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇4.04mmol/L。性激素：T3.87nmol/L、E2 256.24pmol/L、LH 8.18mIU/mL、PRL 20.66ug/L、FSH4.78IU/L、P 1.37nmol/L，提示高雄激素血癥，婦科超聲示：子宮大小約4.6cmx1.8cmx3.8cm，肌壁回聲均勻，內(nèi)膜及宮腔線顯示不清。左卵巢大小約3.7cmx3.3cmx3.5cm，右卵巢大小約4.5cmx2.8cmx3.3cm，其內(nèi)均未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡。17-酮示：DHEA-SO4211ug/dL；17-OHP 3.596ng/mL（正常）。腎上腺CT平掃+增強(qiáng)（圖1a-b）未見(jiàn)異常。垂體MRI（圖2）示蝶鞍無(wú)擴(kuò)大，鞍底無(wú)破壞。垂體略飽滿(mǎn)，垂體后葉高信號(hào)可見(jiàn)。垂體并無(wú)偏移，鞍隔無(wú)抬高，雙側(cè)海綿竇未見(jiàn)異常。
圖1a. 患者腎上腺CT平掃
圖1b. 患者腎上腺CT增強(qiáng)
（箭頭所指為雙側(cè)腎上腺，平掃密度均勻，增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化，未見(jiàn)異常。）
圖2. 患者垂體MRI增強(qiáng)（冠狀位）
2．病歷點(diǎn)評(píng)
患者，女性，19歲，因閉經(jīng)5年入院，發(fā)病前規(guī)律月經(jīng)2年，病程中曾行人工周期治療3個(gè)月，體型偏胖，入院查性激素提示睪酮水平升高。ACTH-F水平及節(jié)律未見(jiàn)明顯異常，婦科超聲提示雙卵巢多囊樣改變。腎上腺CT未見(jiàn)明顯異常。垂體MRI閱片未見(jiàn)明顯異常。檢驗(yàn)無(wú)垂體功能異常。OGTT提示有高胰島素血癥。生化提示有血脂紊亂。綜上，目前診斷多囊卵巢綜合征，治療可給予二甲雙胍及人工周期治療。
第一版：ZY/LH/MYM
第二版修訂：CK
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