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AACE/ACE共識聲明2020
2型糖尿病綜合管理流程
編譯：陳康
該文件代表了美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會和美國內(nèi)分泌學(xué)院的官方立場。在臨床實(shí)踐中沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)或美國FDA特定標(biāo)簽的情況下，參與的臨床專家利用其判斷和經(jīng)驗(yàn)，盡一切努力在委員會成員中達(dá)成共識。立場聲明旨在提供指導(dǎo)，但不能被視為對任何個體患者的規(guī)范，也不能取代臨床醫(yī)生判斷。
續(xù)：
血壓、血脂和風(fēng)險因素管理
血壓
T2D患者血壓升高與心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)(參見2型糖尿病綜合管理流程---ASCVD風(fēng)險因素修正流程)。AACE建議對血壓進(jìn)行個體化控制，但是< 130/80mmHg的目標(biāo)適合大多數(shù)患者。對于伴復(fù)雜合并癥的虛弱患者或有藥物副作用患者，可以考慮不太嚴(yán)格的目標(biāo)，而對于某些患者，如果可以安全達(dá)標(biāo)而沒有藥物副作用，則應(yīng)該考慮更嚴(yán)格目標(biāo)(例如< 120/80mmHg)。降低血壓目標(biāo)已被證明對中風(fēng)高?；颊哂幸?。在ACCORD-BP(控制糖尿病中心血管風(fēng)險的行動-血壓)試驗(yàn)的參與者中，標(biāo)準(zhǔn)治療(達(dá)到平均血壓133/71mmHg)和強(qiáng)化治療(平均血壓119/64mmHg)之間的主要心血管結(jié)局或全因死亡率沒有顯著差異。強(qiáng)化治療確實(shí)在卒中和微量白蛋白尿方面產(chǎn)生相對顯著的降低，但是這些降低是以需要更多降壓藥物為代價的，并且產(chǎn)生了顯著更高數(shù)量的嚴(yán)重不良事件。特別是，在ACCORD-BP強(qiáng)化組中觀察到腎功能下降可能性更大。一項(xiàng)對T2D或空腹血糖受損患者降壓治療的薈萃分析顯示類似發(fā)現(xiàn)。與收縮壓≤140mmHg相比，收縮壓≤135mmHg與腎病減少和全因死亡率顯著降低相關(guān)。低于130mmHg，中風(fēng)和腎病進(jìn)一步下降，而不是心臟事件下降，但嚴(yán)重不良事件增加40% 。
生活方式治療可以幫助T2D患者血壓達(dá)標(biāo):
體重減輕可以改善T2D患者血壓。前瞻性試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)相比，在不需要增加降壓藥物使用的情況下，體重顯著減輕與血壓顯著降低相關(guān)。
推薦所有高血壓患者限制鈉攝入。臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充氯化鉀與非糖尿病患者血壓降低相關(guān)。低鈉、高鉀飲食的“停止高血壓的飲食方法（The DietaryApproaches to Stop Hypertension ，DASH)）”膳食計劃可推薦給所有無腎功能不全T2D患者。
大量研究表明，適度飲酒與較低的心臟病發(fā)病率和心血管死亡率相關(guān)。
體育活動在降低非糖尿病人群血壓方面的作用已經(jīng)得到充分證實(shí)。然而，在T2D高血壓患者中，體力活動似乎效果較?。坏谶@一人群中推薦中等強(qiáng)度的體育鍛煉是合理的。
大多數(shù)T2D伴高血壓患者將需要藥物來使血壓達(dá)標(biāo)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)、血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和噻嗪類利尿劑是一線治療首選。藥物的選擇應(yīng)基于多種因素，如蛋白尿、ASCVD、心力衰竭或心肌梗死后狀態(tài)，以及患者種族/民族、可能的代謝副作用、藥物負(fù)擔(dān)和成本。因?yàn)锳CEI和ARB可以減緩腎病和視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，所以是T2D患者首選藥物。心力衰竭患者可受益于β受體阻滯劑，前列腺疾病患者可受益于α受體阻滯劑，冠心病患者可受益于β受體阻滯劑或CCBs。對于血壓>150/100mmHg的患者，應(yīng)起始使用兩種藥物，因?yàn)槿魏我环N藥物都不足以血壓達(dá)標(biāo)。ARB-ACEI聯(lián)合用藥會使腎衰竭和高鉀血癥的風(fēng)險增加一倍以上，因此不推薦使用?；诨颊叩呐R床特征，可以使用CCB或其他藥劑。
血脂
與非糖尿病患者相比，T2D者ASCVD的風(fēng)險顯著增加。血糖控制是預(yù)防微血管并發(fā)癥的基礎(chǔ)，而致動脈粥樣硬化的膽固醇顆粒濃度控制是預(yù)防大血管疾病(即ASCVD)的基礎(chǔ)。為了降低T2D患者發(fā)生ASCVD(包括冠心病CHD)的顯著風(fēng)險，需要對血脂異常進(jìn)行早期強(qiáng)化治療(參見2型糖尿病綜合治療流程---ASCVD危險因素修正流程)。
所有個體低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo)需要依據(jù)典型主要危險因素而變化，包括吸煙、高血壓(血壓≥140/90mmHg或使用降壓藥物)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<40mg/dL、冠心病家族史、男性年齡≥45歲或女性年齡≥55歲。認(rèn)識到T2D患ASCVD的終生風(fēng)險很高，一級預(yù)防的風(fēng)險應(yīng)該分為高(無其他風(fēng)險因素的糖尿病)或極高(糖尿病加上一個或多個其他風(fēng)險因素)。除了高血糖，大多數(shù)T2D患者還合并胰島素抵抗綜合征，其特征是多種ASCVD危險因素，包括高血壓、高甘油三酯血癥、低HDL-C、載脂蛋白B升高和小而密的低密度脂蛋白（smalldense LDL），以及促凝和促炎環(huán)境。在這種情況下，T2D患者和既往有ASCVD事件(即公認(rèn)的“臨床ASCVD”)或慢性腎病(CKD)3或4期的患者被歸類為預(yù)防繼發(fā)性或復(fù)發(fā)性事件的極端風(fēng)險。以這種方式進(jìn)行風(fēng)險分層可以指導(dǎo)管理策略。
由此，糖尿病患者可分為高風(fēng)險、極高風(fēng)險或極端風(fēng)險；因此，AACE建議LDL-C的目標(biāo)為< 100mg/dL、< 70mg/dL和< 55mg/dL；非HDL-C目標(biāo)為<130mg/dL、< 100mg/dL和< 80mg/dL；載脂蛋白B目標(biāo)分別< 90mg/dL、< 80mg/dL和< 70mg/dL，表1中顯示其他脂質(zhì)目標(biāo)(另見2型糖尿病綜合管理流程---ASCVD危險因素修正流程)。致動脈粥樣硬化膽固醇目標(biāo)在高危一級預(yù)防和高危二級(或復(fù)發(fā)事件)預(yù)防中似乎是相同的。由于隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)和分析繼續(xù)支持“越低越好（lowest is best）”的概念，對于極高、尤其是極端ASCVD風(fēng)險組，AACE/ACE并不認(rèn)為存在降低主要不良心血管事件的致動脈粥樣硬化脂蛋白標(biāo)志物(即LDL-C、非HDL-C或Apo B) 目標(biāo)下限值。對8項(xiàng)主要他汀類藥物試驗(yàn)的薈萃分析表明，LDL-C <50mg/dL、非HDL-C <75mg/dL和載脂蛋白B <50mg/dL個體的ASCVD事件最低。此外，一項(xiàng)涉及18144名患者的研究--- Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy InternationalTrial ，IMPROVE-IT)---主要結(jié)局和亞組分析提供了證據(jù)，即降低LDL-C(53mg/dL)和載脂蛋白B (70mg/dL)可使急性冠狀動脈綜合征后的糖尿病患者獲得更好結(jié)局。低密度脂蛋白顆粒數(shù)(LDL particle number，LDL-P)也可用作糖尿病患者治療靶標(biāo)。然而，在缺乏可靠的前瞻性臨床試驗(yàn)證據(jù)的情況下，對于目標(biāo)水平缺乏一致意見。建議的目標(biāo)是高?；颊?lt; 1200，極高?；颊?lt; 1000。目前被描述為極度風(fēng)險患者的LDL-P數(shù)據(jù)尚未確定。
表1 T2D或T2D危險因素患者的ACE血脂指標(biāo)
縮寫：AACE =美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會；ACS =急性冠狀動脈綜合征；Apo =載脂蛋白；ASCVD =動脈粥樣硬化性心血管疾?。籆HD =冠心?。籆KD =慢性腎臟疾??；DM =糖尿??；HeFH =雜合性家族性高膽固醇血癥；HDL-C =高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C =低密度脂蛋白膽固醇；NR =不推薦；T2D = 2型糖尿病。
a. 主要的獨(dú)立危險因素是高LDL-C，多囊卵巢綜合征，吸煙，高血壓（血壓≥140/ 90 mm Hg或使用降壓藥），HDL-C低（<40 mg / dL），冠狀動脈家族史疾?。行?，一級親屬未滿55歲；女性，一級親戚未滿65歲），慢性腎臟病（CKD）3/4期，冠狀動脈鈣化和年齡的證據(jù)（男性≥45歲） ；女性≥55歲）。如果該患者具有高HDL-C，則減去一個危險因素。
一些T2D患者可以通過生活方式治療(戒煙、體育活動、體重管理和健康飲食)來改善血脂狀況。然而，大多數(shù)患者將需要藥物治療來達(dá)到他們的目標(biāo)血脂水平并降低心血管風(fēng)險。
除非有禁忌，他汀類藥物應(yīng)作為一線降膽固醇藥物治療；目前證據(jù)支持中等強(qiáng)度到高強(qiáng)度他汀類藥物。在一級和二級預(yù)防人群中進(jìn)行的大量隨機(jī)對照試驗(yàn)和薈萃分析表明，他汀類藥物顯著降低T2D患者心血管事件和死亡風(fēng)險。然而，即使在具有多種心血管危險因素的一級預(yù)防患者和具有穩(wěn)定臨床ASCVD或急性冠狀動脈綜合征(ACS)的二級預(yù)防患者中進(jìn)行了積極他汀類藥物單一治療后，仍存在相當(dāng)大的殘留風(fēng)險。而強(qiáng)化他汀類藥物治療(如通過使用更高劑量或更高效的藥物)可進(jìn)一步降低致動脈粥樣硬化的膽固醇顆粒(主要是LDL-C)和血管性硬化性ASCVD事件風(fēng)險(135)，但依然會存在一些殘余風(fēng)險。幾項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，即使LDL-C達(dá)到最佳水平(第20百分位)，非HDL-C、載脂蛋白B和低密度脂蛋白-P水平也可能不理想。此外，他汀類藥物不耐受(通常是肌肉相關(guān)副作用)會限制某些患者使用強(qiáng)化他汀類藥物治療。
當(dāng)未達(dá)到LDL-C、非HDL-C、載脂蛋白B或低密度脂蛋白-P的治療水平時，應(yīng)在最大耐受量他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑:
依折麥布（Ezetimibe）抑制膽固醇腸道吸收，減少乳糜微粒產(chǎn)生，減少肝膽固醇儲存，上調(diào)低密度脂蛋白受體，并降低載脂蛋白B、非HDL-C、LDL-C和甘油三酯。在IMPROVE-IT中，與單獨(dú)使用辛伐他汀(LDL-C: 70mg/dL)相比，服用辛伐他汀加依折麥布7年(平均LDL-C: 54mg/dL)的患者發(fā)生ASCVD的相對風(fēng)險降低了6.4%(P = 0.016)。依折麥布的獲益幾乎只出現(xiàn)在預(yù)先指定的糖尿病亞組中，該亞組占研究人群的27%，其中 ASCVD的相對風(fēng)險降低了14.4%(P= 0.023)。
前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶-Kexin9型絲氨酸蛋白酶 (PCSK9)是一種調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體循環(huán)的蛋白，其單克隆抗體抑制劑已被美國FDA批準(zhǔn)用于雜合HeFH,和純合家族性高膽固醇血癥HoFH患者的一級預(yù)防，或用于臨床ASCVD患者需要其他降LDL-C治療的的二級預(yù)防。這類藥物滿足了除他汀類藥物之外的更積極的降脂治療的大量需求，試圖進(jìn)一步降低許多臨床上ASCVD伴糖尿病的殘余ASCVD風(fēng)險。當(dāng)與最大他汀類藥物聯(lián)合治療時，這些每月一次或兩次的可注射藥物可減少約50%的LDL-C，提高HDL-C，并對其他脂質(zhì)有良好作用。在FOURIER(在高風(fēng)險受試者中使用PCSK9抑制劑的進(jìn)一步心血管結(jié)果研究，F(xiàn)urther Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition inSubjects with Elevated Risk)研究中，evolocumab顯著降低心肌梗死、中風(fēng)和冠狀動脈血運(yùn)重建的風(fēng)險，并且在ODYSSEY Outcomes(在使用Alirocumab治療期間急性冠狀動脈綜合征后心血管結(jié)果的評估研究Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute CoronarySyndrome During Treatment With Alirocumab Study)中使用Alirocumab觀察到類似效果。在加用或不加用其他降脂治療的他汀類藥物的alirocumab和evolocumab的事后心血管安全性分析中，平均48 mg/dL的LDL-C水平與主要ASCVD事件中的統(tǒng)計學(xué)顯著相對風(fēng)險降低48-53%相關(guān)。此外，一項(xiàng)對服用alirocumab的糖尿病患者進(jìn)行的亞組分析表明，LDL-C降低59%與ASCVD事件相對風(fēng)險降低42%趨勢相關(guān)。
高選擇性膽汁酸螯合劑(BAS，bileacid sequestrant) colesevelam（考來維侖）通過增加膽汁酸清除，增加肝膽汁酸產(chǎn)生，從而減少肝膽固醇儲存。這導(dǎo)致低密度脂蛋白受體上調(diào)；LDL-C、非HDL-C、apo B和低密度脂蛋白膽固醇水平下降；以及血糖狀況改善。從頭膽固醇生物合成有少量代償性增加，可通過添加他汀類藥物抑制。此外，考來維侖可加重高甘油三酯血癥。
貝特類藥物對降低致動脈粥樣硬化性膽固醇(5%)的作用很小，主要用于降低甘油三酯。通過降低甘油三酯，貝特類揭示了富含甘油三酯的殘余顆粒(即極低密度脂蛋白膽固醇)中殘留的致動脈粥樣化膽固醇。在高甘油三酯情況下，隨著甘油三酯降低，LDL-C增加，因此需要額外的脂質(zhì)治療。作為單一治療方法，貝特類藥物在非HDL-C升高和HDL-C 低的人群中顯示出顯著的良好結(jié)果。在ACCORD研究中，在他汀類藥物中加入非諾貝特在平均基線甘油三酯和HDL-C在正常范圍內(nèi)的整個隊列中沒有顯示出獲益。然而，主要貝特類試驗(yàn)的亞組分析和薈萃分析顯示，中度血脂異常(甘油三酯> 200mg/dL，HDL-C <40mg/dL)患者的ASCVD事件相對風(fēng)險降低26-35%。
煙酸以劑量依賴方式降低載脂蛋白B、LDL-C和甘油三酯，并且是目前可獲得的提高HDL-C的最強(qiáng)力的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，但其也可能通過除增加HDL-C以外的機(jī)制減少心血管事件。兩項(xiàng)旨在檢驗(yàn)HDL-C升高假說的試驗(yàn)----低高密度脂蛋白/高甘油三酯代謝綜合征的動脈粥樣硬化血栓形成干預(yù):對全球健康結(jié)果的影響(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with LowHDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes ,AIM-HIGH)和心臟保護(hù)研究2-高密度脂蛋白治療降低血管事件的發(fā)生率(Heart Protection Study 2—Treatment of HDL to Reduce the Incidenceof Vascular Events ,HPS2-THRIVE)----未能分別在3年和4年的試驗(yàn)期內(nèi)顯示出ASCVD保護(hù)作用；根據(jù)設(shè)計，LDL-C的組間差異分別為5mg/dL和10mg/dL。以前關(guān)于煙酸的試驗(yàn)顯示，心血管獲益使用了更高劑量煙酸，這與LDL-C更大的組間差異有關(guān)，表明煙酸獲益可能僅源于其降低LDL-C的特性。盡管煙酸可能會增加血糖，但其有益效果在基線血糖水平最高的患者和代謝綜合征患者中似乎最大。因此，服用煙酸治療的糖尿病患者或沒有接受降糖治療的糖尿病前期患者，密切監(jiān)測血糖尤為重要。
通過降低LDL-C以外的各種作用機(jī)制，膳食攝取魚和omega-3魚油可降低總死亡率、猝死和冠心病的風(fēng)險。在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，在他汀類藥物方案中添加高純度、處方級、中等劑量(1.8 g)二十碳五烯酸(EPA)，與日本總膽固醇升高患者中任何主要冠狀動脈事件風(fēng)險顯著降低19%以及空腹血糖受損或T2D患者中冠心病風(fēng)險顯著降低22%相關(guān)。
在甘油三酯>150mg/dL和HDL-C <40mg/dL的患者中，EPA治療將冠狀動脈事件風(fēng)險降低了53%。對基線甘油三酯<200mg/dL的患者進(jìn)行的低劑量(1g)ω-3脂肪酸(結(jié)合二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)的其他研究并未證明心血管獲益。最近，REDUCE-IT（通過EPA干預(yù)試驗(yàn)減少心血管事件，Reduction of CardiovascularEvents with EPA-Intervention Trial）研究icosapent ethyl（二十碳五烯酸乙酯，EPA處方級的omega-3脂肪酸，劑量為4 g /天），在LDL-C水平低于100mg / dL和甘油三酸酯水平在150-499 mg / dL之間的患者，可降低25％重大不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險。正在評估甘油三酯水平> 200 mg / dL時其他大劑量（4 g）處方級omega-3脂肪酸的研究。
相對于他汀類藥物療效(30%-> 50% LDL-C降低)，依折麥布、巴司他汀、貝特類和煙酸類藥物具有較小的LDL-C降低作用(7%-20%)和ASCVD降低作用。然而，當(dāng)這些藥物以多種組合使用時，無論是在他汀類藥物不耐受的患者中，還是作為最大耐受劑量他汀類藥物的聯(lián)合藥物，都可以顯著降低LDL-C。降甘油三酯藥物，如處方級ω-3脂肪酸、貝特類和煙酸是使富含甘油三酯的殘余物中致動脈粥樣化膽固醇暴露的重要藥物，需要額外降膽固醇治療。PCSK9抑制劑目前適用于HeFH、HoFH或臨床ASCVD成年患者，作為血脂管理膳食計劃的輔助藥物并使用耐受劑量他汀類藥物治療后仍需要額外降低LDL-C的患者。在美國，糖尿病患者和符合ASCVD等危者不是候選。
如果甘油三酯水平嚴(yán)重升高(> 500 mg/dL)，起始治療應(yīng)用低脂肪膳食計劃和減少簡單碳水化合物攝入，并開始結(jié)合貝特類、處方級ω-3脂肪酸和/或煙酸來降低甘油三酯水平和預(yù)防胰腺炎。血糖控制也是降低甘油三酯的關(guān)鍵。觀察數(shù)據(jù)和回顧性分析支持高甘油三酯血癥的長期飲食和脂質(zhì)管理，以預(yù)防或治療急性胰腺炎，但沒有設(shè)計大型臨床試驗(yàn)來測試這一目標(biāo)。
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