在外源病毒感染時(shí)，宿主細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors , PRRs）感知病毒并作出應(yīng)答反應(yīng)【1】。對(duì)于胞質(zhì)DNA受體，環(huán)狀GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase , cGAS）可以識(shí)別雙鏈DNA并產(chǎn)生第二信使cGAMP，CGAMP通過(guò)結(jié)合干擾素刺激因子（STimulator of INterferon Genes，STING），激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3/IRF7的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞因子，如I型干擾素（type I IFN）及干擾素誘導(dǎo)基因（interferon-stimulated genes , ISGs）等的產(chǎn)生，由此建立細(xì)胞內(nèi)抗病毒狀態(tài)【2】。
過(guò)渡金屬，包括鐵（Fe）、錳（Mn）、銅（Cu）、鋅（Zn）等，對(duì)于生物功能的完整發(fā)揮至關(guān)重要。生物體內(nèi)約有30%的酶其功能發(fā)揮依賴于金屬輔助因子【3】。錳元素（Manganese，Mn）在哺乳動(dòng)物組織中廣泛存在，參與了包括發(fā)育，生殖，神經(jīng)功能維持及免疫調(diào)控等多種生理活動(dòng)中【4,5】。錳元素通過(guò)調(diào)控眾多依賴于Mn的酶，例如氧化還原酶，異構(gòu)酶，水解酶等來(lái)發(fā)揮功能。雖然錳元素被發(fā)現(xiàn)存在于宿主-病原體相互作用中【6】，但其在固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用目前仍未有研究報(bào)道。
4月10日，北京大學(xué)蔣爭(zhēng)凡課題組在Immunity雜志發(fā)表了題為“Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-Stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses”的研究論文，揭示了Mn2+通過(guò)提高DNA感受器cGAS及下游結(jié)合蛋白STING的敏感性從而幫助宿主抵御DNA病毒的入侵。該研究不僅發(fā)現(xiàn)Mn2+可以直接與cGAS相互作用并增強(qiáng)其酶活特性，使得在低濃度的dsDNA中也可產(chǎn)生第二信使cGAMP，也證實(shí)了Mn2+提升STING的活性是通過(guò)增強(qiáng)cGAMP-STING的結(jié)合能力來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，本研究為過(guò)渡金屬元素參與的宿主免疫調(diào)控提供了新觀點(diǎn)。
在這項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)在不同的培養(yǎng)條件下細(xì)胞產(chǎn)生的抗病毒能力不同。為了探究這一觀點(diǎn)，研究人員篩選了細(xì)胞培養(yǎng)基中的基礎(chǔ)成分，并發(fā)現(xiàn)MnCl2培養(yǎng)的THP1細(xì)胞對(duì)于病毒的刺激有較強(qiáng)的免疫應(yīng)答發(fā)生，同時(shí)，小鼠體內(nèi)注射MnCl2后也可抵御病毒的入侵。 進(jìn)一步地，研究人員發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)Mn2+的釋放主要來(lái)源于線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等細(xì)胞器，Mn2+在外源感染不存在的情況下也可以激活I(lǐng)型干擾素的產(chǎn)生。因此，Mn2+在體內(nèi)和體外水平都可作為宿主固有免疫系統(tǒng)的激活劑。
從機(jī)制上來(lái)看，Mn2+激活宿主固有免疫是通過(guò)cGAS-STING信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。Mn2+可通過(guò)直接與cGAS相互作用從而增強(qiáng)dsDNA的結(jié)合效率，且Mn2+與Mg2+都結(jié)合在cGAs相同的位點(diǎn)上，但Mn2+的結(jié)合效率更高。同時(shí)，Mn2+可促使宿主細(xì)胞在低濃度dsDNA存在的條件下激活cGAS-STING信號(hào)通路并誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，而線粒體DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）則未參與到cGAS-STING信號(hào)通路的激活。最后，研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，缺乏Mn2+的小鼠在病毒刺激條件下具有更高的致死率，且Mn2+的確是通過(guò)cGAS-STING信號(hào)通路來(lái)幫助宿主抵御DNA病毒的入侵。
總的來(lái)說(shuō)，該研究的一大亮點(diǎn)是首次發(fā)現(xiàn)Mn2+可參與宿主的固有免疫調(diào)控，且在生理狀態(tài)下也能激活cGAS-STING信號(hào)通路抵御外源dsDNA的入侵，充分闡明了過(guò)渡金屬維持宿主生理活動(dòng)正常進(jìn)行的重要作用。但同時(shí)研究人員也指出，Mn的大量聚集可能會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（因Mn可被大腦與脊髓吸收）。因此，針對(duì)Mn的療法的實(shí)現(xiàn)需謹(jǐn)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫因子的激活。
值得一提的是，最近半月，中國(guó)科學(xué)家在Immunity雜志上發(fā)表了4篇研究論文（另三篇為清華大學(xué)董晨?jī)善?，中科院生物物理所范祖森一?/span>），其中兩篇就是關(guān)于cGAS-STING信號(hào)通路的，可見該通路目前仍然是免疫學(xué)領(lǐng)域非常受關(guān)注的研究方向。（Immunity丨范祖森組揭示新型環(huán)狀RNA維持造血干細(xì)胞靜息態(tài)的機(jī)制）
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