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       2018年4月17日，國(guó)際免疫學(xué)著名學(xué)術(shù)期刊《Immunity》以長(zhǎng)文（Article）形式發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡研究組在天然免疫領(lǐng)域的最新研究成果——Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses。
       天然免疫是宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防線。在抗病毒天然免疫反應(yīng)中，機(jī)體通過(guò)cGAS-STING信號(hào)通路感受DNA病毒的入侵，繼而激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7和NF-κB，產(chǎn)生I型干擾素（IFN）等各種抗病毒細(xì)胞因子。另一方面， cGAS-STING信號(hào)通路對(duì)于抗腫瘤免疫和自身免疫病的形成也有重要作用。

       此項(xiàng)研究中，通過(guò)分析細(xì)胞培養(yǎng)基不同組分對(duì)細(xì)胞抗病毒能力的影響，蔣爭(zhēng)凡課題組意外發(fā)現(xiàn)Mn²⁺可以強(qiáng)烈激活細(xì)胞內(nèi)的cGAS-STING通路，使細(xì)胞獲得很強(qiáng)的抗病毒能力。分子機(jī)制的研究表明，病毒感染引發(fā)宿主細(xì)胞線粒體膜電位的喪失及細(xì)胞器的酸化，導(dǎo)致這些細(xì)胞器中的Mn²⁺向細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞外釋放，其中胞質(zhì)中累積的Mn²⁺激活cGAS-STING通路，產(chǎn)生大量的I型干擾素；而胞外釋放的Mn²⁺通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)被遠(yuǎn)處的巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及淋巴細(xì)胞攝取，進(jìn)一步促進(jìn)激活這些細(xì)胞的天然免疫反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，少量的Mn²⁺可以上萬(wàn)倍地提高cGAS對(duì)病毒DNA的監(jiān)測(cè)能力，同時(shí)顯著升高cGAS合成第二信使cGAMP的能力。此外，Mn²⁺還能夠數(shù)百倍地增強(qiáng)STING對(duì)cGAMP的結(jié)合能力。這樣，Mn²⁺的釋放與累積使得細(xì)胞對(duì)細(xì)胞質(zhì)DNA或者DNA病毒的敏感性增加數(shù)千倍。更為重要的是，當(dāng)缺少錳元素時(shí)，小鼠對(duì)DNA病毒的抵抗能力顯著下降。
       該研究首次發(fā)現(xiàn)了一種微量元素可以在機(jī)體抵抗感染的天然免疫過(guò)程中，發(fā)揮警報(bào)素（Alarmin）和激活劑（Activator）的雙重作用：被感染細(xì)胞釋放的錳離子通過(guò)活化cGAS-STING通路，特異性地調(diào)高細(xì)胞在感染條件下對(duì)病原體的敏感性，因此錳離子在機(jī)體抵抗病毒感染的過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本研究為錳元素在體內(nèi)的生理學(xué)功能，特別是作為免疫調(diào)節(jié)劑的功能研究打開(kāi)了一個(gè)新的窗口。此外，這些發(fā)現(xiàn)還揭示了錳元素未來(lái)可能在抗感染、抗腫瘤及免疫佐劑等應(yīng)用方面擁有廣闊的前景。
       Immunity同期Previews還發(fā)表了柏林理工學(xué)院Hajo教授的評(píng)述文章：“講“錳”語(yǔ)的天然免疫細(xì)胞”。他認(rèn)為Mn²⁺可能是細(xì)胞內(nèi)的第二信使；而且從理化性質(zhì)來(lái)看Mn²⁺更適合作為第二信使。

       生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級(jí)博士生王晨光和生命科學(xué)學(xué)院管玉坤博士是本文的共同第一作者，生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡教授為該論文的通訊作者。生科院蘇曉東教授、城市與環(huán)境學(xué)院萬(wàn)祎研究員和北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授參與了本項(xiàng)目的研究。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京大學(xué)“細(xì)胞增殖與分化”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和“蛋白質(zhì)與植物基因研究”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及北大--清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
       原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30093-1