【摘要】  目的 觀察長期服用舒林酸對家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者結(jié)直腸腺瘤消退的作用以及對結(jié)直腸中殘存腺瘤組織病理學(xué)表現(xiàn)的影響。方法 根據(jù)家族史和結(jié)腸鏡檢確診FAP患者，經(jīng)患者同意后每天口服舒林酸400 mg?；颊叨ㄆ趶?fù)查結(jié)腸鏡評價療效，對殘存息肉進(jìn)行活檢病理組織學(xué)檢查。結(jié)果 18例FAP患者接受舒林酸長期治療，平均維持治療時間為（65.3±31.6）月。最后一次復(fù)查時息肉數(shù)目均較治療前明顯減少（P=0.02）。舒林酸治療前FAP患者結(jié)直腸腺瘤活檢標(biāo)本中，管狀腺瘤占活檢腺瘤總數(shù)的86.5%，絨毛管狀腺瘤占13.0%，絨毛狀腺瘤占0.5%。異型程度為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的腺瘤分別占40.0%、43.5%和11.5%。治療后獲得的腺瘤標(biāo)本中，管狀腺瘤占活檢腺瘤總數(shù)的97.7%，絨毛管狀腺瘤占2.3%。與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。異型程度為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的腺瘤分別占48.9%、48.1%和3.0%，與治療前相比異型程度顯著下降（P＜0.01）。但是，有1名患者自行將舒林酸減至每天100 mg，一年后發(fā)生結(jié)腸癌。結(jié)論 舒林酸長期維持治療可使家族性腺瘤性息肉病患者結(jié)直腸腺瘤保持長期顯著消退狀態(tài)，結(jié)直腸殘存腺瘤異型程度下降，絨毛管狀腺瘤減少。但是腺瘤消退與維持劑量有關(guān)，劑量過小無效，而且舒林酸對腺瘤的消退作用是不完全的，患者仍需定期復(fù)查腸鏡，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。

【關(guān)鍵詞】  家族性腺瘤性息肉病;舒林酸;化學(xué)預(yù)防

Longterm Effects of Sulindac on Familial Adenomatous Poliposis

    LI Jun, LV Yumin, GU Fang,  LI Chuanfeng, ZHANG Yaopeng

    Department of Gastroenterology, Peking University Third Hospital, Beijing 100083, ChinaAbstract：Objective  To evaluate the longterm effect of sulindac in attempting to maintain the regression of colorectal adenomas and changing of pathology of familial adenomatous polyposis (FAP) patients. Methods  FAP patients who were diagnosed by family history and colonscopy were treated with sulindac 400mg per day. The patients received colonoscopy examination regularly to assess number of polyps. Biopsies of remnant polyps were obtained. The type and dysplasia grade of biopsies were evaluated and compared with baseline.Results  Eighteen patients of FAP received sulindac. The average age was （37.4±9.8） years old. The average period of treatment was （65.3±31.6） months. Compared with baseline, the average number of polyps reduced significantly at last followup (P<0.01). There were totally 200 adenoma biopsies obtained before the treatment. Among them, 86.5% were tubular, while 13.0% were tubulovillous adenoma and 0.5% was villous adenoma. The dysplasia of grade Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ were 40.0%, 43.5% and 11.5%, respectively. After sulindac treatment, there were totaly 133 adenoma biopsies obtained. 97.7% of adenoma biopsies were tubular adenoma, while 2.3% were tubulovillous adenoma. There was significant difference compared with baseline (P<0.01). The dysplasia of grade Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ were 48.9%, 48.1% and 3.0% respectively, which had significant difference with baseline (P<0.01). However, 1 patient who took sulindac 100 mg/d by himself developed colonic cancer. Conclusion  Longterm use of sulindac seems to be effective in maintaining the regression of colorectal adenoma of FAP patients and reducing dysplasia grade and tubulovillous adenoma of retained colorectal adenoma. These effects are associated with dosage. However, the effect of sulindac to regress the adenoma seems to be uncompleted. FAP patients who take sulindac need to receive colonoscopy regularly to find colorectal cancer.

    Key words：Familial Adenomatous Polyposis; Sulindac; Chemoprevention

本課題組在以往的研究中證實舒林酸可以使家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous poliposis,FAP）患者結(jié)直腸腺瘤消退，并且需要長期用藥來維持療效，患者服用舒林酸的劑量需個體化[1]。但是其預(yù)防結(jié)腸癌變發(fā)生的療效和機(jī)制仍需深入研究。本文進(jìn)一步觀察了長期服用舒林酸的FAP患者其結(jié)直腸腺瘤的消退情況、以及藥物的安全性、并對結(jié)直腸殘存腺瘤組織進(jìn)行病理分析。

    1  資料和方法

    1.1  研究對象

    1997年7月以后在我科就診的FAP患者，經(jīng)充分告知后同意服用舒林酸者納入本研究。具體入選標(biāo)準(zhǔn)[1]為：結(jié)腸息肉數(shù)目超過100個，病理活檢證實為腺瘤者，而無論有無家族史。目前無癌變不愿手術(shù)，或者行回腸直腸吻合術(shù)（IRA）術(shù)后3年以上保留直腸黏膜中息肉再發(fā)的FAP患者。排除標(biāo)準(zhǔn)[1]為：年齡＜15歲或＞75歲；有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、凝血機(jī)制障礙、血液系統(tǒng)疾病、活動性消化性潰瘍或胃腸出血史；阿司匹林過敏；妊娠或哺乳期婦女；患有其他臟器惡性腫瘤者；不能依從者等。

    1.2  研究方法

    符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署知情同意書后，開始每天服用舒林酸 400 mg（200 mg/Bid）。開始服藥后每3月復(fù)查一次腸鏡，一年后每6～12月隨訪一次。腸鏡固定由一人操作，另一人計數(shù)，并標(biāo)明最大息肉?；顧z組織用10%福爾馬林固定，石蠟包埋切片，HE染色。根據(jù)Jass標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腺瘤分級。

    如果連續(xù)兩次復(fù)查，藥物無效或疾病進(jìn)展，或者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，或者患者依從性差，則考慮中止。

    1.3  統(tǒng)計學(xué)方法

    數(shù)據(jù)用±s（計量資料）或百分率（計數(shù)資料）表示。藥物對息肉數(shù)目的影響用ANOVA檢驗評價，活檢標(biāo)本腺瘤的組織學(xué)分型和異型增生程度用獨立樣本非參數(shù)檢驗進(jìn)行評價。使用SPSS 10.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2  結(jié)果

    2.1  基本情況

    從1997年7月開始，共有22例FAP患者納入本研究，開始服用舒林酸。在研究中，有3例患者（男1例，女2例）屬同一家族，拒絕復(fù)查退出本研究，另1例男性患者因發(fā)生壺腹癌而退出研究。因此在總結(jié)舒林酸對FAP患者結(jié)直腸息肉的療效時，未納入這4例患者的數(shù)據(jù)。但在進(jìn)行安全性分析時，納入這4例患者的數(shù)據(jù)。

    截止到2007年4月，有18例FAP患者接受舒林酸長期治療，其中男10例，女8例，平均年齡（37.4±9.8）歲（24～55歲）。平均維持治療時間為（65.3±31.6）月（5～108月）。其中3人接受IRA手術(shù)，男2例，女1例，平均年齡（41.0±11.5）歲（32～54歲），平均維持治療時間為（91.7±12.1）月（78～101月）。15人未接受手術(shù)治療：男8例，女7例，平均年齡（36.7±9.8）歲（24～55歲）。平均維持治療時間為（60.0±32.0）月（5～108月）。

    2.2  舒林酸對FAP患者結(jié)直腸息肉消退作用的臨床療效

    所有服用舒林酸的FAP患者，在最后一次復(fù)查時息肉數(shù)目均較治療前明顯減少（從治療前672±667個降至58±51個，P=0.02）。未接受手術(shù)治療者，治療前結(jié)直腸息肉數(shù)目為（783±676）個，最后一次復(fù)查時為（66±53）個，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。IRA術(shù)后者，治療前結(jié)直腸息肉數(shù)目為（112±163）個，最后一次復(fù)查時為20個，有所下降（因例數(shù)少，未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析）。

    2.3  舒林酸對FAP結(jié)直腸殘存腺瘤組織學(xué)表現(xiàn)的影響

    舒林酸對不同類型結(jié)直腸殘存腺瘤的影響，見表1；對異型程度的影響，見表2。表1  舒林酸對結(jié)直腸殘存腺瘤類型的影響服藥期間有1例患者自行將舒林酸減至每天100 mg，一年后發(fā)生結(jié)腸癌。另1例患者在服藥期間發(fā)現(xiàn)壺腹癌，考慮與患者存在十二指腸息肉有關(guān)，與服用舒林酸無關(guān)。

    其他不良反應(yīng)的報告很少，有3例（16.7%）患者在服藥期間出現(xiàn)結(jié)腸黏膜散在多發(fā)小糜爛，但不影響患者繼續(xù)服藥，1例患者初始服用舒林酸時有輕微的上腹部不適，繼續(xù)服藥過程中癥狀消失。維持治療過程中1例患者出現(xiàn)上腹部不適、燒心、反酸，加用胃黏膜保護(hù)劑后癥狀消失。另有2例患者在服藥期間曾出現(xiàn)過一過性血BUN輕度升高，但尿常規(guī)及血肌酐均正常，考慮血BUN升高與服用舒林酸無關(guān)。研究期間未見胃腸道出血、嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害?；颊邔υ撍幍囊缽男院芎?。

    3  討論

    家族性腺瘤型息肉病是一種常染色體顯性遺傳病，外顯率為95%，約1/3的患者沒有家族史，為自發(fā)性突變基因形成的新病例。其表現(xiàn)為大腸內(nèi)出現(xiàn)很多的腺瘤，一般規(guī)定以100個為本病與多發(fā)性腺瘤的分界線。出現(xiàn)息肉的平均年齡為15歲，20歲后有大量的息肉出現(xiàn)，以遠(yuǎn)側(cè)大腸為多。本病的主要危險是癌變，確診結(jié)直腸癌的平均年齡為39歲，比一般人群早15～20年，至44歲時50%～60% 有癌變，70歲時幾乎100%癌變。癌變往往為多中心的，患者死亡的平均年齡為42歲。目前的觀點認(rèn)為APC基因突變是導(dǎo)致FAP發(fā)生的原因。

    結(jié)腸切除術(shù)是FAP患者的推薦治療方法，但是,由于術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及對患者生活質(zhì)量的影響導(dǎo)致部分患者不愿進(jìn)行手術(shù)，并且殘余直腸內(nèi)仍有發(fā)生直腸癌的可能，據(jù)估計，50歲時直腸癌的累積發(fā)生危險為10%，60歲時為29%[2]。因此需要研究新的方法來輔助治療FAP，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。

    1983年，Waddell等發(fā)現(xiàn)舒林酸能使FAP患者結(jié)腸內(nèi)的腺瘤消退，進(jìn)一步的研究證實了舒林酸的這一作用，并提示應(yīng)長期用藥才能維持療效[34]。但是長期維持治療的劑量、療效以及安全性至今尚無定論。

    我科從1997年開始觀察舒林酸對遺傳性腫瘤性大腸息肉病大腸息肉的消退作用。發(fā)現(xiàn)FAP患者服用舒林酸3月開始起效，無論是否接受過IRA術(shù)，在服用舒林酸12月后全部患者息肉均明顯消退。右半結(jié)腸腺瘤消退的效果優(yōu)于左半結(jié)腸。在維持治療期間，患者腸道內(nèi)息肉的數(shù)目基本穩(wěn)定在原有消退的水平。少量殘留腺瘤大小亦較用藥前有明顯減小[1，5]。本課題組對此進(jìn)行進(jìn)一步觀察，發(fā)現(xiàn)在平均服藥時間達(dá)到（65.3±31.6）月（5～108月）時，舒林酸仍然對FAP患者的結(jié)直腸腺瘤的數(shù)目具有明顯的消退作用，這與CruzCorrea等[6]的研究結(jié)果相符。

    同時，本研究進(jìn)一步證實舒林酸可以影響FAP患者結(jié)直腸腺瘤的類型。在服用舒林酸后，管狀腺瘤所占的比例增加，而絨毛管狀腺瘤的比例下降。與服藥前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。同時，舒林酸可以使結(jié)直腸腺瘤組織的異型程度下降，降低絨毛管狀腺瘤的比例，減少異型程度高的腺瘤，可能是其預(yù)防癌變機(jī)制的一部分。這一結(jié)果與Winde等人[7]，以及CruzCorrea等[6]的結(jié)果相符。

    舒林酸能使FAP患者結(jié)直腸腺瘤消退的機(jī)制尚不完全清楚。本課題組在對舒林酸的作用機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)舒林酸不是通過抑制細(xì)胞增殖,而是通過抑制Bcl2在結(jié)腸腺瘤細(xì)胞中的表達(dá),增加腺瘤細(xì)胞凋亡使腺瘤消退[5]。舒林酸作為一種非甾體類消炎藥，具有抑制環(huán)氧合酶2（COX2）活性的作用。而COX2在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[8]。本課題組研究顯示，特異性COX2抑制劑和舒林酸同樣具有抑制DMH誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸畸變隱窩灶（aberrant crypt foci，ACF）形成的作用。提示對COX2活性的抑制作用是舒林酸預(yù)防腫瘤的重要機(jī)制[9]。另有研究證實，舒林酸是PPARγ的配體，本課題組研究顯示，舒林酸與PPARγ激動劑作用相同，均可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡；兩者作用可被PPARγ拮抗劑拮抗，說明舒林酸的作用與激活PPARγ有關(guān)[10]。動物試驗也證實舒林酸通過PPARγ途徑抑制大鼠結(jié)腸腫瘤的形成（待發(fā)表）。還有研究證實與p38 MAPK[11]、FκB、cmyc、p53[12]、betacatenin[13]等有關(guān)。但仍需進(jìn)行深入研究。

    值得注意的是，1例患者在將舒林酸減量后發(fā)生結(jié)腸癌，提示腺瘤的消退作用與舒林酸的劑量有關(guān)，劑量過小導(dǎo)致藥物濃度下降，作用消失，不足以抑制腺瘤的發(fā)生發(fā)展，從而導(dǎo)致腺瘤復(fù)發(fā)、癌變。進(jìn)一步提示舒林酸對腺瘤的抑制作用是暫時的，可逆的。同時提醒醫(yī)生對于服用舒林酸的患者仍應(yīng)進(jìn)行定期腸鏡檢查，早期發(fā)現(xiàn)癌變，及早治療。

    由于大部分舒林酸的活性成分聚集在腸道中，因此舒林酸對全身的副作用相對較少。本研究中最為常見的不良反應(yīng)是結(jié)腸黏膜散在少量小糜爛。但不影響患者繼續(xù)用藥。本研究沒有見到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如胃腸道出血、穿孔、嚴(yán)重的過敏或肝腎功能損害。提示長期維持使用舒林酸是安全的。

    因此，舒林酸長期維持治療可使家族性腺瘤性息肉病患者結(jié)直腸殘存腺瘤數(shù)目、異型程度下降，絨毛管狀腺瘤的比例下降，可能具有延緩或預(yù)防結(jié)腸癌發(fā)生的作用。目前為止舒林酸還不足以取代手術(shù)，患者仍需定期復(fù)查腸鏡，但可作為手術(shù)治療的有益補充，這一點與國外作者的觀點一致[14]。

【參考文獻(xiàn)】
  ［1］ 李軍，呂愈敏，顧芳，等.舒林酸長期治療家族性腺瘤性息肉病的臨床研究[J]. 中華消化雜志,2005，25（3）:153156.