越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元鐵的調(diào)控失衡可能在阿爾茨海默病中起著關(guān)鍵作用。最近的磁共振成像研究已經(jīng)建立了鐵沉積和淀粉樣β蛋白聚集之間的關(guān)系。這項研究利用基于磁共振的定量磁化率映射和tau-PET技術(shù)，進一步揭示了鐵和tau蛋白積累之間的關(guān)系，研究對象為有淀粉樣β蛋白病理學的236名參與者（來自瑞典BioFINDER-2研究）。無論是在體素水平還是在區(qū)域分析中，我們都一致地發(fā)現(xiàn)，磁化率的差異與tau-PET信號在阿爾茨海默病已知受影響的區(qū)域中的關(guān)聯(lián)，這種差異主要可以歸因于鐵含量的增加。進一步的分析揭示，定量磁化率特別是在介導tau-PET和皮質(zhì)萎縮測量之間的關(guān)系，從而表明鐵負荷對疾病過程有調(diào)控作用。我們還發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明，定量磁化率和tau-PET之間的關(guān)系在較年輕的參與者（年齡≤65歲）中更強。總的來說，這些結(jié)果提供了體內(nèi)證據(jù)，表明鐵沉積與tau蛋白聚集和神經(jīng)退化之間存在關(guān)聯(lián)，這有助于推進我們對鐵調(diào)控失衡在阿爾茨海默病病因中的作用的理解。本研究發(fā)表在BRAIN雜志。
介紹
過去的體外和尸檢研究表明，過量的鐵沉積和阿爾茨海默病蛋白質(zhì)病變的標志之間存在關(guān)系，即淀粉樣β斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)（Sayre等人，2000年；Everett等人，2014年）。神經(jīng)元鐵可能是MRI使用一種稱為定量磁化率映射（QSM）的技術(shù)捕捉的對比度的主要來源，這種技術(shù)量化了磁化率（Langkammer等人，2012年）。
最近的神經(jīng)影像學研究已經(jīng)將鐵沉積（通過QSM測量）與纖維狀淀粉樣積累和認知下降率聯(lián)系起來（Acosta-Cabronero等人，2013年；，van Bergen等人，2016年；Ayton等人，2017年；Kim等人，2017年）。然而，關(guān)于鐵沉積和病理性tau蛋白聚集之間可能存在的關(guān)系的體內(nèi)研究仍然缺乏。
考慮到神經(jīng)元鐵沉積已經(jīng)與正常老化（Ward等人，2014年）和神經(jīng)退行性過程（Pérez等人，1998年；Ayton和Lei，2014年；Bulk等人，2018a年）相關(guān)聯(lián)，因此理解阿爾茨海默病中異常鐵穩(wěn)態(tài)和異常tau蛋白聚集之間的相互作用可能會對阿爾茨海默病的發(fā)病機制提供新的見解，并導致新的治療靶點。
最近，Ayton等人（2019年）進行了一項離體研究，這項研究表明在下顳回（ITG）中鐵沉積與在表現(xiàn)出明顯淀粉樣β斑塊和tau纏結(jié)的受試者中認知下降率更快有關(guān)。作者發(fā)現(xiàn)，鐵含量增加的部位與淀粉斑塊形成不重疊，但鐵含量增加的部位與tau負荷區(qū)域在空間上共定位。Bulk等人（2018b年）的一項結(jié)合了死后MRI和組織學研究也發(fā)現(xiàn)了鐵（由鐵敏感的MRI序列（T2*）測量）和tau蛋白聚集之間的關(guān)聯(lián)。然而，另一項使用T2*和免疫組織化學的離體研究在采取基于像素的空間相關(guān)性方法時，沒有找到鐵積累和tau蛋白聚集之間的確鑿關(guān)聯(lián)證據(jù)（Bulk等人，2018a年）。
在當前的這項前瞻性的體內(nèi)研究中，我們運用了尖端的影像技術(shù)（QSM和tau-PET）去探究鐵積累指標與阿爾茨海默病連續(xù)譜中異常tau蛋白聚集之間的潛在關(guān)系，這種連續(xù)譜的特征是根據(jù)最近的NIA-AA研究框架（Jack等人，2018年）顯示的大腦淀粉樣病變的證據(jù)。我們在體素-灰質(zhì)層級和在針對下顳回（ITG）的感興趣區(qū)域分析中探索了QSM和tau-PET之間的關(guān)聯(lián)，下顳回是一個已知在阿爾茨海默病中受tau病理嚴重影響并常用tau-PET進行評估的區(qū)域（Vogel等人，2019年）。我們還探討了鐵含量（通過QSM測量）在tau蛋白聚集與神經(jīng)元損失之間關(guān)系的可能的中介效應(yīng)，其中神經(jīng)元損失是通過結(jié)構(gòu)MRI的皮層厚度測量來估計的。
材料和方法
參與者
瑞典BioFINDER-2研究的236名參與者被納入（詳見補充材料中的納入和排除標準）。只有那些通過腦脊液生物標志物證據(jù)顯示有腦淀粉樣病變（異常的淀粉樣β42/40比率）的參與者才被納入研究隊列，這些參與者包括78名認知未受損的淀粉樣β陽性受試者和158名認知受損患者。后一組由77名被診斷為輕度認知障礙的淀粉樣β陽性患者和81名阿爾茨海默病癡呆患者組成。參與者的人口統(tǒng)計和臨床特征總結(jié)在表1中。所有受試者都根據(jù)《赫爾辛基宣言》提供了書面知情同意，該研究已得到瑞典隆德的倫理審查委員會的批準。
表1：研究隊列的人口統(tǒng)計學總結(jié)
值以平均值（標準差）給出。使用 χ2 和 Mann-Whitney U 測試比較了人口統(tǒng)計因素和臨床特征（性別：χ2 = 0.47，P > 0.4；年齡：U = 5934，P > 0.3；教育年數(shù)：U = 6062，P > 0.4；MMSE：U = 881，P < 0.001；皮質(zhì)QSM：U = 5515，P = 0.095；皮質(zhì)tau-SUVR：U = 2396，P < 0.001；ITG QSM：U = 4628，P < 0.01；ITG tau-SUVR：U = 2181，P < 0.001）。
*與認知未受損組明顯不同。MMSE = 迷你精神狀態(tài)檢查。a三個數(shù)據(jù)點缺失。
影像協(xié)議
MRI協(xié)議
MRI數(shù)據(jù)是在帶有64通道接收線圈陣列的Siemens Prisma 3T掃描儀上獲取的（Siemens Healthcare）。磁敏感加權(quán)通過3D多梯度回波脈沖序列進行敏化：第一個回波進行了流動補償；翻轉(zhuǎn)角度=15°；回波時間=5.00、8.80、12.60、16.40和20.20毫秒（單極/飛回讀取梯度）；接收帶寬=490 Hz/像素；重復時間=24毫秒；體素大小=0.8?×?0.8?×?1.4 mm3；6/8部分傅里葉；掃描時間=3:54分鐘。同時也采集了MPRAGE（磁化準備，3D，快速梯度回波）解剖圖像，其采集參數(shù)如下：反轉(zhuǎn)時間=1100毫秒；翻轉(zhuǎn)角度=9°；回波時間=2.54毫秒；回波間隔=7.3毫秒；重復時間=1900毫秒；接收帶寬=220 Hz/像素，體素大小=1?×?1 × 1 mm3，掃描時間=5:15分鐘。在兩個序列中都應(yīng)用了GRAPPA（通用自校正部分并行采集；Griswold等，2002），加速因子為2，參考線為24。
PET協(xié)議
第二代tau-PET示蹤劑18F-RO-948（以前被稱為18F-RO6958948）在隆德的Sk?ne大學醫(yī)院合成，PET掃描是在GE Discovery 690 PET掃描儀（通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)）上進行的。在解剖MRI空間進行的FreeSurfer分區(qū)（v6版本；http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）被應(yīng)用于處理過的、共配準的、時間平均的PET圖像，以提取區(qū)域攝取值。通過在注射后70–90分鐘的間隔中取平均攝取量，得到了全球正?；较滦∧X灰質(zhì)（參考）區(qū)域的平均攝取量的18F-RO-948標準攝取值比（SUVR）圖像（Kuwabara等，2018；Maass等，2017）。
CSF協(xié)議和分析
按照阿爾茨海默病協(xié)會流程圖（Blennow等，2010）執(zhí)行腰椎CSF采樣。樣本在-80℃下存放在1ml聚丙烯管中，直到分析。用ELISA分析CSF中的淀粉樣β40和淀粉樣β42（Mesoscale Discovery）。根據(jù)臨床常規(guī)實踐，定義淀粉樣β-陽性為CSF中淀粉樣β42/40 ≤ 0.89。
影像重建與后處理
QSM重建
使用Siemens固件版本E11C中的自適應(yīng)組合方法組合多通道復數(shù)據(jù)。后續(xù)處理步驟在QSMbox（https://gitlab.com/acostaj/QSMbox）中的組合多回波管道中進行，包括在其他地方描述的多尺度偶極反演（MSDI）算法（Acosta-Cabronero等人，2018；參見補充材料和補充圖1和2）。
QSM后處理
使用QSMexplorer程序?qū)SM重建數(shù)據(jù)進行后處理和分析。簡而言之，使用從125位偽隨機選擇的參與者（包括健康對照者和神經(jīng)退行性疾病患者）的射頻偏差校正MPRAGE圖像為BioFINDER-2隊列創(chuàng)建了一個特定的模板。QSM空間標準化是通過一個先前優(yōu)化的方法實現(xiàn)的，該方法結(jié)合了ANTs v2.1、SPM12和FSL-v5.10（FMRIB軟件庫）工具（Acosta-Cabronero等人，2016a）（參見補充材料）。為了避免對患者中未受疾病影響區(qū)域的假設(shè)，主要的QSM結(jié)果顯示的是以零為中心的數(shù)據(jù)（參見Acosta-Cabronero等人，2017，2018a）。還包含了以深前額白質(zhì)區(qū)域為參考的QSM值，見補充圖3
統(tǒng)計分析：
使用Python 3.6實施了卡方檢驗和Mann-Whitney U檢驗，評估了人口統(tǒng)計變量和臨床狀態(tài)（即診斷）之間的關(guān)系（表1）。
基于體素的灰質(zhì)QSM聚類增強分析：為了避免空間上相鄰正/負磁敏感性的卷積導致的取消效應(yīng)（Betts等，2016），采用了絕對磁敏感圖進行全腦分析；并對這些圖像進行了高斯核平滑處理，標準差為3毫米，并對腦邊界效應(yīng)進行了額外的補償。由于一些QSM差異可能來自于年齡差異（Acosta-Cabronero等，2016），在統(tǒng)計模型中引入了年齡作為混雜協(xié)變量。為了降低計算負擔，QSM圖像被下采樣到2 mm3的分辨率。然而，還對隨機選擇的191名參與者進行了1 mm3的補充分析（補充圖4）。對于tau-PET，我們聚焦于阿爾茨海默病中與tau蛋白聚集最相關(guān)的興趣區(qū)域，即反映Braak I-IV階段的時間元興趣區(qū)域，涵蓋了雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、梭狀回、下顳回和中顳回。將從這個興趣區(qū)域提取的平均SUVR值作為研究設(shè)計中的一個感興趣的協(xié)變量。體素級回歸分析僅限于基于SPM12組織分割得到的灰質(zhì)掩模，并使用FSL randomise（http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise）執(zhí)行了無閾值、聚類增強的排列統(tǒng)計分析，進行了10,000次排列。全腦統(tǒng)計顯著性水平設(shè)定為嚴格的家族誤差校正閾值P < 0.01。
區(qū)域分析
為了確定QSM差異的方向性，并探究QSM與tau-PET的局部關(guān)聯(lián)，我們從包含在FreeSurfer v6的Desikan-Killiany-Tourville圖譜的68個雙側(cè)皮層區(qū)域中提取了平均區(qū)域SUVR和有符號的QSM值。也計算了平均區(qū)域皮層厚度（補充材料）。在每個區(qū)域中計算了皮爾遜乘積矩相關(guān)系數(shù)，并在假陽性發(fā)現(xiàn)率（FDR）校正閾值P?<?0.05處確定了統(tǒng)計顯著性。對ITG（下顳回）進行了更詳細的區(qū)域分析，即通過回歸模型測試了平均區(qū)域QSM與平均tau-PET SUVR和平均皮層厚度之間的關(guān)聯(lián)，并將認知狀態(tài)（認知無損和認知損害的參與者）納入到回歸模型中。基于65歲的年齡閾值，該隊列進一步細分為年輕和年老的組，這是早發(fā)阿爾茨海默病癡呆的上限，也被廣泛認為是老年的閾值（Rossor等，2010）。進行了中介分析，測試了QSM對tau-PET示蹤劑吸收與皮層厚度之間關(guān)聯(lián)的影響，并使用引導法（10000個樣本）（Hayes，2009；參見補充材料）測試了中介效應(yīng)的統(tǒng)計顯著性。模型包括認知狀態(tài)作為協(xié)變量，以及年齡和性別。分析在Python 3.6和RStudio v1.1.463中進行（請參見補充材料，其中進行了進一步的分析，其中隊列被分為認知損害的參與者和認知無損的參與者。
結(jié)果
整個灰質(zhì)QSM分析
體素級回歸分析揭示，顳葉區(qū)域（顳部元感興趣區(qū)域）的tau-PET攝取主要與包括雙側(cè)下和中顳回、梭狀回、海馬旁皮層和顳極在內(nèi)的顳區(qū)廣泛絕對磁敏感增加有關(guān)。此外，盡管較為稀疏，顳葉tau-PET示蹤劑攝取也與頂葉區(qū)域（尤其是顳頂旁回）、前扣帶皮層、后扣帶皮層、側(cè)向枕部和額葉區(qū)域如中額皮質(zhì)和島皮質(zhì)的QSM協(xié)變（圖1和補充表1）。反向?qū)Ρ?，即絕對QSM和tau-PET值之間的負相關(guān)，在整個大腦中都不顯著。
圖1 整個灰質(zhì)QSM體素級回歸結(jié)果
簇顯示了正向體素級關(guān)聯(lián)的顯著結(jié)果的t值（P ≤ 0.01 FWE）：絕對QSM 與 tau-SUVR + 年齡的關(guān)系。結(jié)果按照放射學慣例顯示。為了便于可視化，結(jié)果已經(jīng)被映射到MNI 152空間（蒙特利爾神經(jīng)學院模板），使用ANTs程序，并在整個研究的解剖模板上展示。
區(qū)域分析
在圖2A中（并在補充表2中進一步總結(jié)；參見補充圖5和6A），以3D疊加顯示了有符號QSM和tau-PET值之間統(tǒng)計顯著相關(guān)的區(qū)域模式。區(qū)域分析確認，全腦分析所識別的正絕對QSM相關(guān)性確實由有符號QSM的局部增加驅(qū)動，這與鐵積累的情況相一致。ITG返回了最強的區(qū)域QSM/tau-PET相關(guān)性 [左ITG: r?=?0.31, P?<?0.001 FDR; 右ITG: r?=?0.32, P?<?0.001 FDR]。
在下顳回進行的進一步分析（考慮了半球平均，并考慮了年齡和性別可能的混雜效應(yīng)，同時將認知狀態(tài)作為協(xié)變量），確認了磁敏性MRI和tau-PET測量之間的正關(guān)聯(lián)（圖2B）[tau-PET: β ?=? 0.0009, P?<?0.001, 置信區(qū)間 (CI) = 0.001 到 0.001; 認知正常和認知受損 (Cog) 組 : β = ?0.0002, P?>?0.5, CI = ?0.001 到 0, 年齡: β ?=? 5.8?×?10?5, P?=?0.001, CI = 2.5?×?10?5 到 9.1?×?10?5; 性別: β ?=? 0.0001, P?>?0.6, CI = 0 到 0.001]。值得注意的是，下顳回的QSM和年齡之間的關(guān)聯(lián)是顯著的。此外，下顳回的tau-PET和QSM值都與皮質(zhì)厚度測量呈負相關(guān)（補充材料）。中介分析表明，即使在模型中包含認知狀態(tài)，QSM也部分中介了tau-PET和皮質(zhì)厚度之間的關(guān)系[中介效應(yīng) = 17%; β = ?0.018, P?<?0.001, CI: ?0.03 到 ?0.01]（圖2C）。包含年齡、性別和教育水平（以年為單位）作為干擾協(xié)變量的回歸模型顯示，下顳回的QSM信號與以迷你精神狀態(tài)檢查（MMSE）量化的全球認知之間存在顯著的負相關(guān)[QSM: β = ?739, P?<?0.001, CI: ?1067 到 ?410; 年齡: β ?=? 0.039, P?>?0.3, CI: ?0.050 到 0.128; 性別: β = ?0.63, P?>?0.3, CI: ?1.87 到 0.60; 教育: β ?=? 0.12, P?>?0.1, CI: ?0.03 到 0.27] (補充圖7和8)。
年齡分組顯示，QSM與tau-PET之間的關(guān)聯(lián)在年輕的淀粉樣蛋白β陽性個體（≤65歲，n=40）中更為明顯（圖3A、B、D和E，補充表3和4，以及補充圖6D和E）（ITG中的回歸模型：調(diào)整后的R2 = 0.48；tau-PET：β = 0.0015，P < 0.001，CI = 0.001至0.002；Cog組：β = 0.0002，P > 0.7，CI = -0.001至0.001；年齡：β = -0.0002，P = 0.09，CI = 0至2.7×10^-5；性別：β = -0.0005，P > 0.3，CI = -0.001至0.001），而在年長者中則較低（n=196，ITG中的回歸模型：調(diào)整后的R2 = 0.06；tau-PET：β = 0.0007，P < 0.005，CI = 0至0.001；Cog組：β = 0.0002，P > 0.5，CI = -0.001至0；年齡：β = 3.8×10^-5，P > 0.1，CI = -1.3×10^-5至8.9×10^-5；性別：β = 0.0002，P < 0.2，CI = 0至0.001）。QSM對tau-PET與皮層厚度之間關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)在年輕組中也更強（中介效應(yīng)=38%，而對于老年組為13%）（圖3C和F），同時還考慮了參與者不同的認知狀態(tài)（有關(guān)按認知狀態(tài)分層分析結(jié)果，請參閱補充資料、補充表3-7和補充圖6和9-11）。
(A–C) 年輕組的結(jié)果（n = 40）。
(A) 有意義的Pearson相關(guān)性在不同腦區(qū)之間的區(qū)域模式（經(jīng)過FDR校正，P < 0.05）。顏色標尺代表Pearson相關(guān)系數(shù)。
(B) signed-QSM與從顳下溝提取的tau-PET值之間的協(xié)變性?；貧w線周圍的半透明區(qū)域代表回歸估計的95%置信區(qū)間。
(C) 中介分析的流程圖（每個模型包括年齡、性別和認知組作為協(xié)變量）。c = tau-PET信號與皮層厚度之間的直接關(guān)聯(lián) [β = -0.14，P < 0.001，CI: -0.20至-0.10]；c' = 考慮QSM效應(yīng)的tau-PET信號與皮層厚度之間的關(guān)聯(lián) [β = -0.087，P < 0.005，CI: -0.145至-0.03]；c-c' = QSM的中介效應(yīng) [β = -0.053，P < 0.005，CI: -0.104至-0.02，QSM解釋了tau-PET信號對皮層厚度的38%（β比率）的影響]。
(D–F) 老年組的結(jié)果（n = 196）。
(D) 在多重比較下，經(jīng)過FDR校正的signed-QSM與tau-PET信號之間的Pearson積矩相關(guān)性生存的腦區(qū)（P < 0.05）。顏色標尺代表Pearson相關(guān)系數(shù)。
(E) 顳下溝的signed-QSM與tau-PET信號之間的相關(guān)性?；貧w線周圍的半透明區(qū)域代表回歸估計的95%置信區(qū)間。
(F) 中介分析的圖表（每個模型包括年齡、性別和認知組作為協(xié)變量）。c = tau-PET信號與皮層厚度之間的直接關(guān)聯(lián) [β = -0.096，P < 0.001，CI: -0.128至-0.07]；c' = 考慮QSM效應(yīng)的tau-PET信號與皮層厚度之間的關(guān)聯(lián) [β = -0.084，P < 0.001，CI: -0.116至-0.05]；c-c' = QSM的中介效應(yīng) [β = -0.012，P < 0.01，CI: -0.023至0，QSM介導了tau-PET信號對皮層厚度的13%（β比率）的影響]。
討論
該研究探討了阿爾茨海默病中鐵含量（皮質(zhì)QSM）與Tau蛋白負荷（Tau-PET示蹤劑）之間的關(guān)系。整個灰質(zhì)QSM回歸分析揭示了磁敏感性與Tau-PET攝取之間的關(guān)聯(lián)模式，這一模式在時域元感興趣區(qū)域內(nèi)與阿爾茨海默病中Tau沉積的空間分布一致（Braak和Braak，1991；Vogel等，2019）。隨后的區(qū)域分析進一步支持了增加（帶符號的）QSM值（反映鐵含量增加）與Tau堆積之間的關(guān)聯(lián)，其中在ITG（下顳回）中最為顯著。此外，我們發(fā)現(xiàn)QSM對Tau-PET和皮質(zhì)厚度之間關(guān)系的中介效應(yīng)顯著。最后，年齡分割顯示，在年輕參與者中，QSM與Tau-PET之間的關(guān)聯(lián)以及QSM的中介效應(yīng)均比年長參與者更強。
盡管我們的研究設(shè)計具有橫斷面的性質(zhì)，無法推測異常的鐵穩(wěn)態(tài)是在阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)病變之前還是之后發(fā)生的，但目前的結(jié)果支持了鐵沉積作為阿爾茨海默病神經(jīng)退行性過程中的一個共同因素的假設(shè)。
tau蛋白的錯誤折疊、鐵沉積和神經(jīng)退行性之間的相互作用可能非常復雜。我們結(jié)果的一個可能解釋是，tau功能異常和錯誤折疊可能導致鐵沉積，最終導致氧化應(yīng)激、神經(jīng)元丟失或鐵死亡（Dixon等，2012）。鐵失調(diào)也可能產(chǎn)生有毒環(huán)境，可能促進tau錯誤折疊和其他神經(jīng)毒性事件的發(fā)生。這個理論與過去的體外研究一致，這些研究表明鐵可以誘導tau的磷酸化（Lovell等，2004）和tau的聚集（Yamamoto等，2002）。當前數(shù)據(jù)和先前的研究結(jié)果（Lei等，2012）支持這樣一個概念，即至少部分毒性是通過可溶性tau依賴、鐵誘導的氧化損傷或鐵死亡發(fā)生的。我們的結(jié)果還表明，鐵沉積與認知下降有關(guān)。事實上，ITG（下顳回）中的QSM信號與MMSE測量的認知損害程度相關(guān)。ITG中的QSM信號與MMSE之間的關(guān)聯(lián)在體內(nèi)重現(xiàn)了Ayton等（2019）最近發(fā)表的關(guān)于ITG中鐵沉積的離體定量和MMSE之間的關(guān)聯(lián)。然而，縱向研究將有必要闡明鐵、tau和退行性在疾病不同階段的相互作用的性質(zhì)。
過去的研究還顯示，早發(fā)性疾病相對于晚發(fā)性疾病具有更高水平的神經(jīng)鐵含量，以及鐵敏感性MRI測量指標的差異（Bulk等，2018b）。在這里，我們發(fā)現(xiàn)年輕組和老年組之間存在不同的與鐵有關(guān)的結(jié)果，但由于我們的年輕組樣本規(guī)模較小，統(tǒng)計功效不足，需要進一步進行具有更大隊列的研究。此外，我們不能排除與年齡增長相關(guān)的其他因素可能會導致QSM的變化，削弱QSM與tau-PET信號之間的關(guān)聯(lián)。
在本研究中，部分分析集中在ITG上，這是阿爾茨海默病中已知受到嚴重tau病理影響的區(qū)域，并且可以可靠地通過tau-PET進行評估（Johnson等，2016）?；隗w素的分析以及基于興趣區(qū)域的分析顯示了QSM與tau-PET之間的關(guān)聯(lián)模式，與阿爾茨海默病的典型傳播方式一致。然而，值得注意的是，在一些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中，例如內(nèi)側(cè)海馬皮層，統(tǒng)計關(guān)聯(lián)較弱（例如，左側(cè)內(nèi)側(cè)海馬：r = 0.13，P <0.05未經(jīng)校正；右側(cè)內(nèi)側(cè)海馬：r = 0.14，P <0.05未經(jīng)校正）。結(jié)果的空間特異性值得未來的研究進行探究，因為當前狀態(tài)下無法排除QSM的技術(shù)限制可能會損害不同區(qū)域信號的均勻性，從而影響對較小和嚴重萎縮的區(qū)域（如內(nèi)側(cè)海馬皮層）中關(guān)聯(lián)的檢測能力。使用更高場強的掃描儀（例如7 T，提供更高的靈敏度和信噪比）進行進一步研究可能會澄清這一點（van Bergen等，2016）。
QSM是一種相對較新的技術(shù)，在解釋這些結(jié)果時必須考慮一些因素。雖然QSM被廣泛接受作為組織鐵含量的替代指標，但實際上，QSM測量的是磁敏感性，這是一種基本的電磁性質(zhì)，可以受到包括銅、錳、鋁以及髓鞘和鈣在內(nèi)的其他金屬的影響。盡管如此，人腦中其他金屬的濃度似乎過低，無法對MRI信號產(chǎn)生影響，超過了鐵含量的固有局部變化的效應(yīng)（Krebs等，2014）。理論上，異常的髓鞘化水平也可能調(diào)節(jié)QSM，但在實際應(yīng)用中這也不太可能；皮質(zhì)QSM對比度似乎主要由鐵含量驅(qū)動（Fukunaga等，2010），這與本研究檢測到的正向QSM偏移相結(jié)合，支持皮質(zhì)鐵沉積的情景，這一發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病的尸檢鐵研究中一直得到一致報道（Bulk等，2018a；Ayton等，2019）。另一個局限是本研究設(shè)計的橫斷面性質(zhì)；因此需要縱向研究來闡明鐵沉積和tau聚集之間的因果關(guān)聯(lián)。未來的研究還將探討QSM與阿爾茨海默病中其他潛在神經(jīng)退行性原因（如神經(jīng)炎癥）之間的可能關(guān)系。
總之，本研究提供了活體證據(jù)，證明了鐵沉積（通過QSM測量）與不溶性tau聚集（通過tau-PET）和神經(jīng)元喪失（通過結(jié)構(gòu)MRI）之間的關(guān)系。這些結(jié)果推進了我們對阿爾茨海默病病理生理學中鐵失調(diào)作用的理解，并為研究和治療開發(fā)工作提供了新的方向。
