GABA能中間神經(jīng)元在大腦高級功能中起著關(guān)鍵作用，同時星形膠質(zhì)細(xì)胞與突觸相互作用，也被認(rèn)為是調(diào)控興奮性突觸傳遞的元件。然而，目前對于GABA能中間神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞是如何相互作用并促進(jìn)復(fù)雜行為的穩(wěn)定表現(xiàn)，在很大程度上依然是未知的。在2020年12月7日nature neuroscience上線的文章中，西班牙馬德里國家委員研究會的Sara Mederos等人揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞作為皮層抑制回路的中樞性作用，為理解皮層信息處理和持續(xù)目標(biāo)導(dǎo)向性行為提供了新的方向。研究人員發(fā)現(xiàn)，基因敲除內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的GABAB受體，改變了皮層神經(jīng)元的低γ波振蕩和放電特性，從而影響了目標(biāo)導(dǎo)向行為。之后用褪黑素刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，可恢復(fù)工作記憶缺陷。此外，在野生型小鼠中，經(jīng)褪黑素激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可增強皮質(zhì)神經(jīng)元的放電頻率和γ振蕩，并改善認(rèn)知能力。
GABA能中間神經(jīng)元是精確調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和動物行為的基礎(chǔ)，其和興奮神經(jīng)元之間的精確的、同步的活動對工作記憶、認(rèn)知靈活性、注意力和社會互動等多個個體能力至關(guān)重要。其中決策行為是一個經(jīng)過深思熟慮的過程，需要考慮每種選擇的利與弊，這一過程涉及到大腦中不同的區(qū)域。值得注意的是，與興奮性神經(jīng)元的快速反應(yīng)相比，GABA能中間神經(jīng)元控制決策的過程發(fā)生在更大的時間尺度上，這種時間尺度與內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)和皮層下區(qū)域的協(xié)調(diào)有關(guān)。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞對行為相關(guān)反應(yīng)的影響也正在被了解。星形膠質(zhì)細(xì)胞一方面通過釋放活性物質(zhì)，從結(jié)構(gòu)到功能層面對周圍突觸可塑性產(chǎn)生影響，進(jìn)而在突觸傳遞和可塑性中發(fā)揮相關(guān)作用，另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以通過GABA轉(zhuǎn)運體和受體感知突觸釋放的GABA，對不同神經(jīng)元亞型做出應(yīng)答。目前GABA能和興奮性神經(jīng)元之間的相互作用是研究最多的通路之一，然而星形膠質(zhì)細(xì)胞- GABA能神經(jīng)元的調(diào)控及其行為結(jié)果仍然不清楚。在本研究中，作者研究了星形膠質(zhì)細(xì)胞是否積極參與控制行為的信息處理，并分析了特異性敲除mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞中的GABABRs 后(GFAP/PFCΔGb小鼠)，GABA能星形膠質(zhì)細(xì)胞的信號功能。通過結(jié)合突觸電生理學(xué)、鈣離子成像、光遺傳學(xué)操作和慢性神經(jīng)元記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)mPFC腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABABR信號的缺失會導(dǎo)致與決策和工作記憶能力相關(guān)的認(rèn)知障礙。通過下調(diào)mPFC中星形膠質(zhì)細(xì)胞GABABR信號改變決策能力和神經(jīng)元同步性。具體來說，研究人員發(fā)現(xiàn)GFAP/PFCΔGb小鼠在強制交替任務(wù)（forced alternation task）中表現(xiàn)出額葉皮層環(huán)路動力學(xué)改變，γ振蕩功率降低，興奮性和抑制性神經(jīng)元放電失調(diào)。相反，通過光遺傳學(xué)選擇性地刺激mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)GFAP/PFCΔGb小鼠出現(xiàn)的認(rèn)知障礙，并改善了野生型小鼠的決策能力，從而證明星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠微調(diào)皮層環(huán)路的活動，進(jìn)而調(diào)控動物基礎(chǔ)行為。星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABABR的缺失會損害控制目標(biāo)導(dǎo)向行為的神經(jīng)元放電模式。大量前期文獻(xiàn)提示，PV中間神經(jīng)元對γ波振蕩的產(chǎn)生和行為任務(wù)的正確執(zhí)行至關(guān)重要，故而研究人員發(fā)現(xiàn)PV中間神經(jīng)元通過GABABR激活星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而驅(qū)動mPFC主細(xì)胞(principal cells，PCs)抑制性突觸傳遞增強。且這種促進(jìn)作用似乎依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的谷氨酸和I型代謝性谷氨酸受體(mGluR1s)的突觸前激活。
值得注意的是，在類似的光刺激方案下，通過選擇性刺激mPFC腦區(qū)的PV神經(jīng)元信號可以誘導(dǎo)行為障礙。但是，直接光激活GABA能神經(jīng)元并不能恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABABR缺失引起的認(rèn)知功能障礙。
星形膠質(zhì)細(xì)胞的選擇性激活改善目標(biāo)導(dǎo)向行為。總之，本研究揭示了星形細(xì)胞信號在認(rèn)知功能中的重要作用，并驗證了皮層神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞間GABA能功能單元的存在，為理解mPFC調(diào)控目標(biāo)導(dǎo)向性行為提供了新思路。考慮到GABA能神經(jīng)元亞型的多樣性及其在皮層信號處理中的作用，未來的研究可以致力于揭示mPFC中間神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)編碼的特異性作用。
Mederos, S., Sánchez-Puelles, C., Esparza, J. et al. GABAergic signaling to astrocytes in the prefrontal cortex sustains goal-directed behaviors. Nat Neurosci 24, 82–92 (2021).編譯作者：Sheena（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
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