精神分裂癥(SZ)的認知癥狀是一個重要的臨床負擔。該癥狀對典型或非典型抗精神病藥物治療無反應，是功能預后的主要預測因子。盡管這些缺陷背后的神經機制尚不清楚，但病理GABA能信號可能起著重要作用。在SZ患者的死后研究以及動物模型中，一致發(fā)現前額葉皮層(PFC)中表達小清蛋白(PV)的快閃(FS)中間神經元的擾動。然而，目前尚不清楚GABA能病理學是該疾病的主要原因，還是僅僅與最終的疾病過程密切相關。
在此背景下，2023年4月11日，德雷塞爾大學醫(yī)學院的Wen-Jun Gao課題組在Neuropsychopharmacology雜志上發(fā)文揭示前額葉皮層中PV中間神經元的藥理學遺傳激活可挽救青少年期MK801處理引起的大鼠認知缺陷。
地卓西平馬來酸鹽(MK-801)模型是被廣泛應用的精神分裂癥動物模型，MK801是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)非競爭性受體拮抗劑,作用于嚙齒類動物,能快速阻斷 NMDA受體,可引起動物出現活動增多,刻板行為,社會功能低下,共濟失調等行為異常,類似精神分裂癥的癥狀。作者首先在此模型中通過免疫染色mPFC中的PV細胞驗證了在雌性大鼠青少年期(出生后第40至44天)連續(xù)5天給藥MK801后PV表達神經元密度顯著降低，這表明MK801造模的SZ大鼠mPFC中表達PV的FS中間神經元的活性顯著降低。
圖1 MK801小鼠造模的實驗設計及PV表達
接下來為了驗證SZ中PV細胞擾動和認知受損之間的假設關聯，作者使用藥理遺傳學（hM3Dq DREADD）的方法特異性標記和激活PFC中的PV神經元，大多數hM3Dq DREADD標記的神經元表現出快速尖峰放電的表型，且使用CNO離體激活后能夠導致PFC中錐體細胞的自發(fā)抑制性突觸后電流（sIPSC）顯著增加。這表明hM3Dq DREADD方法有效靶向PV神經元并增加突觸后抑制。
圖2PV- DREADD有效靶向PV細胞并增加突觸后抑制
接著作者利用延遲不匹配樣本范式探索激活前額葉PV神經元對MK801模型中大鼠空間工作記憶缺陷的影響。在這項任務中，大鼠被訓練輪流進入T型迷宮的左右臂以獲得食物獎勵。動物被分為四組: Control組、MK801組、Rescue組、PV-DREADD組，具體分組處理如表1所示。比較不同時間延遲下的表現時發(fā)現，Control組與MK801組之間的最大差異存在于5秒延遲試驗中，此時Rescue組和PV-DREADD組與Control組之間無明顯差異；另外， 60s延遲后，MK801組和PV-DREADD組大鼠的表現明顯低于Control組，但Rescue組與Control組之間無明顯差異。該結果支持了前額葉PV細胞在最長和最短的延遲期中可能改善SZ中空間工作記憶缺陷潛在作用。
同時，作者為測試認知靈活性，訓練動物在不同氣味和挖掘介質中挖掘食物獎勵。首先，動物學會由氣味預測食物獎勵的位置；然后在超維規(guī)則漂移(EDS)階段，由挖掘介質而非氣味預測食物獎勵的位置；最后一個階段規(guī)則反轉，交換之前獲得獎勵和未獲得獎勵的線索交換。結果顯示，在EDS中，MK801組大鼠表現較差，而Rescue組和PV-DREADD組能夠逆轉這一表現。這些結果表明，在MK801模型中，前額葉PV神經元的激活可能改善SZ中空間工作記憶和認知靈活性的損傷。
表1實驗分組處理方式
圖3 前額葉PV-DREADD激活改善與MK801造模動物的空間工作記憶和認知靈活性損傷——T迷宮
接下來，作者記錄了來自同一錐體細胞的sEPSCs（自發(fā)抑制性突觸后電流）和sIPSCs，由此計算細胞接收的抑制性和興奮性輸入比（E/I比）。結果顯示與鹽水組相比，MK801組的E/I比增加，而Rescue組的E/I比較標準，PV-DREADD組與MK801組相比，E/I比顯著降低。這體現了PV中間神經元的激活改變了錐體神經元的E/I比，表明PFC中PV神經元在介導環(huán)路水平的抑制是有效的。
圖4 MK801通過激活mPFC中的PV中間神經元增加自發(fā)E/IPSC比
綜上，這篇文章使我們意識到，SZ基本的病理集中在前額葉PV細胞的破壞上：降低的PV細胞活性水平會破壞GABA的傳輸，導致興奮性錐體細胞的抑制解除，這種抑制解除導致前額葉E/I平衡升高，這可能是SZ認知障礙的原因。該研究為PV細胞在認知功能中的因果作用提供了新的見解，并對理解SZ的病理生理學和管理具有臨床意義。
https://www.nature.com/articles/s41386-023-01576-6
