有這么一類神奇的蔬菜，叫做十字花科蔬菜。
它們長相平平無奇，價格平易近人，但是可以降低心血管疾病風險、控制血糖、與癌癥發(fā)生風險降低有關(guān)。
曾經(jīng)我們以為這些作用得益于它們中的膳食纖維，但是后來發(fā)現(xiàn)，是膳食纖維冒領(lǐng)了吲哚-3-甲醇的功勞。這種在十字花科蔬菜中廣泛存在的吲哚類物質(zhì)，才是十字花科蔬菜在抗癌路上大展身手的無名英雄。
西蘭花，十字花科里的領(lǐng)頭流量
（圖源：wikipedia.org）
當然了，英雄的事跡已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，肯定不能再繼續(xù)低調(diào)下去了。今天，哈佛醫(yī)學院的學者們在《科學》雜志上發(fā)表文章，宣布他們找到了吲哚-3-甲醇抑制癌癥發(fā)展的相關(guān)通路，不僅讓媽媽們有了更充分的理由讓小朋友多吃蔬菜，也為癌癥治療提供了新的、充滿潛力的靶點[1]。
原來，在原癌基因的作用下，泛素連接酶E3（WWP1）表達升高，搶占了PTEN蛋白的位置，導致PTEN的抑癌功能受阻。而西蘭花等十字花科蔬菜中含有的天然物質(zhì)吲哚-3-甲醇可以抑制WWP1，激活PTEN的抑癌功能。
果然是，神奇的西蘭花。
通訊作者Pier Paolo Pandolf教授
（圖源：dfhcc.harvard.edu）
既然要聊癌癥，當然得從基因突變聊起。
原癌基因和抑癌基因這一對冤家，在健康人的體內(nèi)，有各自負責的職務和功能，也是可以和諧共處的。但是，在表觀遺傳、外界環(huán)境等的影響下，基因發(fā)生突變，原癌基因表達升高，細胞增殖變得不受控制，這種時候，就需要抑癌基因出手了。
PTEN就是抑癌基因中的一員。它編碼的磷酸酶可以抑制癌癥通路的激活，從而控制細胞增殖、生長和代謝[2]。同時，PTEN的抑癌功能依賴于二聚體形式的存在，細胞膜上二聚體的形成和聚集對PTEN功能的激活起著至關(guān)重要的作用[3]。
《科學》配發(fā)的評論
但是，PTEN這個抑癌基因有些不爭氣，空有一身抑癌本領(lǐng)，但是諸多癌癥中都可以觀察到PTEN突變或表達量極低，這讓研究人員心癢無比：如果能找個法子激活PTEN的抑癌功能，多好啊~
Pier Paolo Pandolf教授就是其中的一員，并且十分幸運，他不僅找到了給PTEN的抑癌功能使絆子的通路，還找到了能消除絆腳石的物質(zhì)，就是來自十字花科蔬菜的天然產(chǎn)物，吲哚-3-甲酸。
先看一看完整通路，咱們接下來看圖說話
奇點糕在上邊介紹過，PTEN原本是應該和自家兄弟結(jié)合成為二聚體的，但是，由于革命意志不夠堅定，一不留神，它就被別的蛋白“勾搭”走了。
搶占了PTEN結(jié)合位置的這位仁兄就是大名鼎鼎的泛素連接酶E3-1（WWP1）。在研究人員對人前列腺癌細胞的分析中，它表現(xiàn)出了超強的與PTEN的結(jié)合能力，進一步的實驗也證明了WWP1和PTEN在腫瘤細胞的結(jié)合。
就這樣，抑癌蛋白PTEN被泛素化了，這完全限制了它再和其他蛋白結(jié)合的能力[4]，就算是和自家兄弟形成二聚體也不行。WWP1的過表達很明顯地抑制了細胞膜上PTEN的募集，而失去了PTEN二聚體，癌癥通路失去阻礙，奇點糕感覺都能聽見腫瘤細胞的歡呼了。
WWP1過表達抑制了細胞膜上PTEN的募集（左），從而激活癌癥通路（右）
說完了抑癌基因，再來說一說原癌基因。
在腫瘤細胞中，原癌基因MYC的表達升高是十分常見的，這與更高的病理分級和預后不良相關(guān)[5]。
MYC是一種轉(zhuǎn)錄因子，研究人員在WWP1的啟動子中發(fā)現(xiàn)了MYC的反應原件，只要敲除這個反應原件，就可以降低WWP1的表達，從而減少PTEN的泛素化，讓PTEN的抑癌功能能夠正常執(zhí)行。
接下來，研究人員在人類前列腺癌細胞系中驗證了MYC-WWP1-PTEN通路的正確性。之后，就是想辦法抑制WWP1的活性了。直接刪除WWP1的基因當然管用，但是，感謝神奇的西蘭花，讓研究人員有了更好的選擇。
（圖源：foodnavigator-asia.com）
WWP1是通過和PTEN結(jié)合，才抑制PTEN的抑癌功能的。研究人員分析了吲哚-3-甲醇的分子模型，發(fā)現(xiàn)吲哚-3-甲醇和WWP1的結(jié)構(gòu)看上去更加“天作之合”，這倆的結(jié)合可要比WWP1去騷擾PTEN來得更快。
研究人員首先證實了吲哚-3-甲醇的加入確實能夠在細胞水平上阻止WWP1和PTEN的結(jié)合，下面就是激動人心的小鼠實驗了。
經(jīng)過吲哚-3-甲醇治療的小鼠（右），腫瘤明顯縮小
研究人員給高表達MYC的前列腺癌小鼠進行了吲哚-3-甲醇注射治療，治療持續(xù)一個月。實驗結(jié)果表明，吲哚-3-甲醇的治療效果不錯，抑制了PTEN的泛素化，激活了PTEN的抑癌功能，當然，更直觀的是，小鼠的腫瘤重量和大小明顯降低。
毫無疑問，這項研究為癌癥治療提供了新的靶點，尤其是對于PTEN水平較低的相關(guān)疾病來說，具有很好的應用前景。
至于吃蔬菜能不能抗癌這個問題嘛~本文的第一作者Yu-Ru Lee博士說了，你得每天吃將近6磅的球芽甘藍（也就是5.4431084斤），還得是生吃。。。[6]
所以，還是等著研究人員的研究成果比較靠譜啊。。。
編輯神叨叨
當然，多吃蔬菜對身體好
參考文獻：
[1] Yu-Ru Lee, Ming Chen, Jonathan D. Lee, Jinfang Zhang, et al. Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway[J]. Science, 2019. DOI:10.1126/science.aau0159
[2] Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B, et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation[J]. Science, 2009, 324(5930): 1029-1033. DOI:10.1126/science.1160809
[3] Papa A, Wan L, Bonora M, et al. Cancer-Associated PTEN Mutants Act in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein Function[J]. Cell, 2014, 157(3): 595-610. DOI:10.1016/j.cell.2014.03.027
[4] Huang H, Jeon M, Liao L, et al. K33-Linked Polyubiquitination of T Cell Receptor-ζ Regulates Proteolysis-Independent T Cell Signaling[J]. Immunity, 2010, 33(1): 60-70. DOI:10.1016/j.immuni.2010.07.002
[5] Clegg N J, Couto S S, Wongvipat J, et al. MYC Cooperates with AKT in Prostate Tumorigenesis and Alters Sensitivity to mTOR Inhibitors[J]. PLOS ONE, 2011, 6(3). DOI:10.1371/journal.pone.0017449
[6] https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190516142913.htm
本文作者 | 王雪寧
