在過(guò)去的十多年里，越來(lái)越多的研究表明腸道菌群深刻影響著免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能。更重要的是，越來(lái)越多的研究也發(fā)現(xiàn)一些特定的腸道細(xì)菌參與局部和全身炎癥性疾病的發(fā)病。由于全身性炎癥被認(rèn)為是艾滋病毒（HIV）感染者發(fā)病和死亡的主要原因之一，那么腸道菌群是否在HIV感染中發(fā)揮了某些重要的作用呢？昨天（12月1日）是世界艾滋病日，今天我們就一起來(lái)聊聊HIV與腸道菌群那些事兒，看看HIV感染者和未感染者之間的腸道菌群差異，以及這些差異是如何影響宿主的免疫狀態(tài)的。
HIV感染的炎癥性后果
艾滋病是一種由HIV病毒導(dǎo)致的免疫缺陷綜合征，是一種慢性免疫受損的疾病。慢性免疫激活是HIV感染者疾病進(jìn)展和死亡的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)因素。一旦疾病發(fā)展到晚期，CD4+和CD8+ T細(xì)胞免疫激活是決定艾滋病生存時(shí)間差異的主要因素。雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療在現(xiàn)代已被證明是成功的，但是接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中，有相當(dāng)比例的人沒(méi)有表現(xiàn)出全身性炎癥的解決。持續(xù)性炎癥與心血管事件增加、肝臟疾病加速、免疫恢復(fù)受損和死亡率密切相關(guān)。因此，逆轉(zhuǎn)持續(xù)性炎癥仍然是恢復(fù)HIV感染者健康和壽命的主要目標(biāo)。
利用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型顯示，初級(jí)感染未經(jīng)治療的突出事件之一是胃腸道CD4+ T細(xì)胞的大量耗竭。此外，那些仍留在腸道內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞中，產(chǎn)生IL-17和IL-22的細(xì)胞亞群（Th17細(xì)胞）被特別耗盡。這些細(xì)胞和細(xì)胞因子可以通過(guò)誘導(dǎo)抗菌肽、黏液產(chǎn)生和損傷修復(fù)來(lái)增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能。這些細(xì)胞的減少可能導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損，從而使得一些細(xì)菌產(chǎn)物從腸腔進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而導(dǎo)致炎癥和疾病進(jìn)程。
HIV感染者和SIV感染的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)胃腸道屏障的一些其它影響。腸黏膜CD4+ T細(xì)胞總體數(shù)量的減少發(fā)生在感染早期，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間不能完全恢復(fù)。SIV和HIV感染均可導(dǎo)致胃腸道屏障上皮細(xì)胞層的破壞。SIV感染中也發(fā)生了Th17誘導(dǎo)的CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞的丟失。此外，胃腸道表面負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗菌肽的潘氏細(xì)胞，表現(xiàn)出抗菌肽產(chǎn)生的增加。在HIV和SIV感染中，腸黏膜巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)出吞噬功能受損和微生物產(chǎn)物清除功能受損。
HIV感染的菌群紊亂
HIV感染期間對(duì)胃腸道免疫屏障的干擾包括負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)菌群組成的細(xì)胞功能障礙。細(xì)胞因子IL-17可以誘導(dǎo)多種抗菌肽的表達(dá)，參與塑造菌群組成，IL-17的缺失會(huì)導(dǎo)致菌群的改變，從而加劇全身炎癥。此外，巨噬細(xì)胞功能的破壞也可以導(dǎo)致腸道菌群的改變，足以引起局部和全身性炎癥。
那么，HIV感染會(huì)改變腸道菌群組成，而這種改變可能導(dǎo)致HIV的炎癥病理嗎？大量的人群調(diào)查研究比較了HIV感染者和未感染者的腸道菌群組成。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者腸道中的丹毒絲菌科、腸桿菌科、脫硫弧菌科和梭桿菌屬細(xì)菌增多，而毛螺菌科、瘤胃球菌科、理研菌科和擬桿菌屬細(xì)菌減少。腸道菌群的這些紊亂與HIV疾病進(jìn)展和一些炎癥標(biāo)記物之間存在相關(guān)性，包括犬尿氨酸/色氨酸比例、IL-6、sCD14、IL-1β和外周T細(xì)胞激活。
HIV感染者菌群紊亂的直接炎癥性后果
HIV感染相關(guān)的菌群紊亂與全身免疫激活升高之間的聯(lián)系可能在于一些能夠直接刺激宿主炎癥的腸道細(xì)菌數(shù)量的增加，尤其是包括腸桿菌科在內(nèi)的各種變形菌門細(xì)菌的豐度增加，腸桿菌科是由許多具有易位能力的促炎癥、有鞭毛、可運(yùn)動(dòng)的細(xì)菌組成的細(xì)菌科，包括大腸桿菌、沙門氏菌、假單胞菌、耶爾森氏菌和克雷伯氏菌等等。這一細(xì)菌科的成員在感染時(shí)可誘導(dǎo)宿主炎癥并且能夠利用炎癥副產(chǎn)物作為呼吸鏈的末端電子受體，比如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧，使它們能夠從一種內(nèi)源性腸道細(xì)菌成員不能輕易利用的來(lái)源中獲得獨(dú)特的細(xì)胞能量。這一特性賦予這些細(xì)菌在宿主炎癥過(guò)程中具有競(jìng)爭(zhēng)性的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。急性和慢性HIV感染者的腸道黏膜中能夠產(chǎn)生活性氧的中性粒細(xì)胞數(shù)目增多，因此，感染HIV的腸黏膜中活性氧的產(chǎn)生可能刺激了促炎癥的腸桿菌科細(xì)菌的增加，而這些細(xì)菌反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步加劇腸道炎癥。這些細(xì)菌成員也具有較高的跨腸道屏障易位的能力，這也可能有助于HIV感染者的系統(tǒng)性免疫激活。
HIV感染者中細(xì)菌代謝物的影響
除了直接免疫刺激以外，腸道菌群影響HIV疾病進(jìn)展的另一個(gè)可能途徑在于其代謝能力。色氨酸通過(guò)犬尿氨酸途徑的代謝參與HIV感染者腸道屏障的破壞。犬尿氨酸化合物與T細(xì)胞上的芳香烴受體結(jié)合，導(dǎo)致維持腸道屏障完整性的Th17細(xì)胞分化降低。HIV感染者中犬尿氨酸途徑的活性與Th17細(xì)胞減少、炎癥和疾病進(jìn)展相關(guān)。在人體內(nèi)，色氨酸在吲哚胺-2,3-雙加氧酶的作用下生成犬尿氨酸，而最近有研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌也具有參與這一代謝途徑的潛力。事實(shí)上，編碼犬尿氨酸產(chǎn)生酶的細(xì)菌豐度與系統(tǒng)性犬尿氨酸途徑的活性相關(guān)，而HIV感染者的腸道菌群表現(xiàn)出色氨酸分解代謝為犬尿氨酸的能力增加，因此，HIV感染相關(guān)的腸道細(xì)菌可能增加這些分解代謝物的局部和全身水平。腸道細(xì)菌可以產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)相似的色氨酸衍生的芳香烴受體激動(dòng)劑，并可調(diào)節(jié)炎癥性疾病的嚴(yán)重程度。
雖然產(chǎn)犬尿氨酸的細(xì)菌的增加可能產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)代謝物，但是在HIV感染者中瘤胃球菌科和毛螺菌科的細(xì)菌減少，它們使腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸的主要細(xì)菌，它們的減少可能會(huì)降低某些有益代謝物的產(chǎn)生。短鏈脂肪酸主要是由腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的，它們是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，可以誘導(dǎo)抗炎癥的調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化。膳食纖維的攝入減少或腸道中發(fā)酵膳食纖維的細(xì)菌減少可能通過(guò)導(dǎo)致促炎癥的腸道細(xì)菌生長(zhǎng)而導(dǎo)致腸道屏障完整性降低和結(jié)腸炎癥。
脫硫弧菌是產(chǎn)硫化氫的細(xì)菌，硫化氫是一種對(duì)上皮細(xì)胞有毒性的化合物，可導(dǎo)致炎癥性腸病中的腸道上皮損傷和黏膜完整性降低。因此，HIV感染時(shí)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的犬尿氨酸和硫化氫的增加以及短鏈脂肪酸的產(chǎn)生減少，可能導(dǎo)致那些維持腸道屏障完整性的Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17和/或IL-22持續(xù)減少、腸道上皮和黏膜完整性喪失、腸道細(xì)菌易位以及免疫激活的反向調(diào)節(jié)降低，形成一個(gè)惡性循環(huán)。恢復(fù)腸道菌群的干預(yù)措施有可能中斷腸道屏障破壞和慢性免疫激活這一惡性循環(huán)。
解決HIV感染者菌群失調(diào)和炎癥問(wèn)題的可能微生物療法
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，使許多HIV感染者能夠活得更久。但是這種療法并不能治愈他們，那些服用這種藥物的人患心血管疾病、癌癥、腎臟和肝臟疾病以及其它在艾滋病患者身上發(fā)現(xiàn)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。HIV感染還會(huì)導(dǎo)致影響腸道的疾病，比如胃腸道炎癥、腹瀉和營(yíng)養(yǎng)吸收問(wèn)題。腸道菌群可能是導(dǎo)致這些炎癥和疾病的重要原因，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是解決這些問(wèn)題的關(guān)鍵。
糞菌移植的作用
艱難梭菌感染是一種常見(jiàn)的院內(nèi)感染性疾病，具有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這也是一種腸道微生物介導(dǎo)的疾病。復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者的腸道中艱難梭菌和變形菌門細(xì)菌明顯增加，而毛螺菌科和瘤胃球菌科的細(xì)菌大幅減少，腸道菌群多樣性也明顯降低?？股氐氖褂檬瞧D難梭菌感染的主要誘發(fā)因素之一，因?yàn)榭股氐氖褂媒档湍c道菌群的多樣性，這會(huì)降低定植抗性，也就是說(shuō)原本被某些微生物占領(lǐng)的生態(tài)位空出來(lái)，讓其它微生物抓住機(jī)會(huì)入侵定植。將健康供體的腸道細(xì)菌移植到艱難梭菌感染者腸道內(nèi)，也就是糞菌移植，對(duì)于治療艱難梭菌感染非常有效，平均治愈率高達(dá)90%。艱難梭菌感染相關(guān)的菌群失調(diào)與HIV感染者有著一個(gè)共同之處，那就是變形菌門細(xì)菌的增加。糞菌移植對(duì)艱難梭菌感染的有效性提示這一方法對(duì)HIV感染相關(guān)的菌群失調(diào)也可能有效。然而，雖然HIV感染者存在菌群失調(diào)，但是HIV感染者的腸道菌群比艱難梭菌感染者保持著更大的多樣性，這可能會(huì)對(duì)外源性補(bǔ)充的微生物存在定植抵抗。確實(shí)，在一項(xiàng)小型人體試驗(yàn)中，給HIV感染者進(jìn)行一次糞菌移植治療，腸道菌群的變化很小，因此，提高糞菌移植效果，以允許供體微生物的成功植入是非常有必要的。例如，與來(lái)自常規(guī)處理的單一供體的糞便菌群移植相比，來(lái)自厭氧處理的多個(gè)供體的糞便菌群移植在潰瘍性結(jié)腸炎中表現(xiàn)出更好的療效。這些實(shí)踐在HIV感染者的糞菌移植治療中值得借鑒。
飲食干預(yù)
飲食是解釋不同人群腸道菌群差異的最重要的因素之一。大量研究比較了植物性飲食和動(dòng)物性飲食對(duì)腸道菌群的影響，擬桿菌屬、理研菌科和脫硫弧菌科的細(xì)菌成員在動(dòng)物性飲食的受試者中較為豐富，而瘤胃球菌科和毛螺菌科細(xì)菌在植物性飲食的受試者中更為豐富。雖然動(dòng)物性飲食導(dǎo)致的腸道菌群變化與HIV感染者中所見(jiàn)的變化有部分重疊，但是HIV感染者中擬桿菌屬細(xì)菌的豐度與肉類的攝入無(wú)關(guān)；另一項(xiàng)研究顯示，HIV感染者的腸道菌群組成與飲食之間幾乎沒(méi)有相關(guān)性。因此，這些研究提出了這樣一種可能性，即在HIV感染者中，腸道免疫屏障的破壞和炎癥可能對(duì)腸道菌群組成有著顯著影響。通過(guò)飲食干預(yù)以恢復(fù)HIV感染者中大量缺失的腸道細(xì)菌或促進(jìn)促炎細(xì)菌的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的生長(zhǎng)，是具有一定的成功可能性的。
細(xì)菌酶的抑制
腸道細(xì)菌的某些代謝產(chǎn)物可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。例如，細(xì)菌代謝物氧化三甲胺已被證明有助于小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，并與人類的動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。利用小分子靶向細(xì)菌酶抑制這些代謝物的產(chǎn)生，可以阻斷細(xì)菌的致病性，這是一種通過(guò)調(diào)節(jié)菌群代謝來(lái)改善人類健康的新策略。HIV感染時(shí)，盡管進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，但是與一般人群相比，心血管疾病的發(fā)病率仍然增加。這些人群之間的氧化三甲胺水平?jīng)]有差異，因此，抑制這一細(xì)菌代謝途徑可能不會(huì)緩解HIV感染相關(guān)的炎癥性心血管共病。然而，前面我們提到，腸道細(xì)菌利用色氨酸代謝產(chǎn)生犬尿氨酸的潛力可能參與HIV感染者的疾病進(jìn)程，那么，通過(guò)抑制腸道細(xì)菌犬尿氨酸途徑的代謝活性或HIV感染過(guò)程中被認(rèn)為具有促炎癥作用的代謝途徑，可能有助于恢復(fù)HIV感染者Th17細(xì)胞調(diào)節(jié)的腸道屏障功能和降低全身性炎癥。
通過(guò)抑制細(xì)菌代謝來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群的功能，也為抑制那些在炎癥環(huán)境中大量繁殖并加劇炎癥的腸道細(xì)菌的活性提供了一種方法?；瘜W(xué)抑制鉬輔因子依賴的微生物呼吸途徑可以阻止這些兼性厭氧菌在炎癥過(guò)程中大量繁殖，防止這些細(xì)菌建立一個(gè)促進(jìn)其生長(zhǎng)和宿主炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。因此，使用傳統(tǒng)的小分子抑制劑抑制細(xì)菌途徑是減輕腸道菌群的病理效應(yīng)的另一種方式，這也可能有助于緩解HIV感染相關(guān)的腸道菌群的潛在促炎作用。
靶向清除腸道細(xì)菌成員
噬菌體是一種感染細(xì)菌的病毒，它可以導(dǎo)致細(xì)菌裂解并清除。二十世紀(jì)早期，噬菌體對(duì)抗傳染病的實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用在美國(guó)、西歐和東歐廣泛開(kāi)展。蘇聯(lián)在解體前的幾十年里，噬菌體繼續(xù)被開(kāi)發(fā)和用于治療，以對(duì)抗人類細(xì)菌感染，噬菌體制劑被大規(guī)模地商業(yè)化生產(chǎn)，以對(duì)抗志賀氏菌、假單胞菌、變形桿菌和葡萄球菌等。然而，質(zhì)疑噬菌體療效的相互矛盾的研究阻礙了人們的熱情，20世紀(jì)30年代抗生素的出現(xiàn)減少了西方國(guó)家對(duì)噬菌體療法的使用和探索。
然而，抗生素是把雙刃劍，它們的廣泛使用不僅殺死了有害微生物，同時(shí)也殺死了很多對(duì)宿主有益的微生物，包括那些對(duì)艱難梭菌等有害病原體具有定植抗性的有益微生物。此外，不斷增加的抗生素耐藥性問(wèn)題又重新激發(fā)了人們對(duì)噬菌體治療的興趣。噬菌體具有更高的特異性，相對(duì)來(lái)說(shuō)更加安全。它們?cè)谖鞣絿?guó)家已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用，被用于治療牲畜感染，殺死農(nóng)產(chǎn)品中的食源性病原體（比如單核增生李斯特菌、腸桿菌等）以及消除植物病原體。噬菌體精準(zhǔn)編輯人體腸道菌群的能力值得進(jìn)一步研究，這一方法有望消除HIV感染者中顯著富集的細(xì)菌，比如梭桿菌屬、變形桿菌門和丹毒絲菌科的細(xì)菌。
外源補(bǔ)充有益微生物
益生菌是指能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益影響的活性微生物，被發(fā)現(xiàn)具有許多的健康益處。外源補(bǔ)充益生菌也被用于緩解許多腸道功能異常，比如腹瀉、便秘、炎癥性腸病等等，但是不同的菌株往往具有不同的效果。選擇一些能夠與致病性細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)并產(chǎn)生定植抵抗的有益菌菌株，可能效果更佳。了解HIV感染者腸道中的促炎細(xì)菌，有助于選擇特定的與這些促炎癥的腸道細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)的有益細(xì)菌，從而將那些加速炎癥及相關(guān)共病的有害細(xì)菌清除出去。此外，外源性補(bǔ)充HIV感染者腸道中缺失的細(xì)菌，比如瘤胃球菌科和毛螺菌科的細(xì)菌成員，也為恢復(fù)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生和黏膜屏障的免疫調(diào)節(jié)提供了途徑。通過(guò)外源性補(bǔ)充這些有益微生物能否改善HIV感染者的腸道炎癥狀態(tài)仍有待測(cè)試。
總結(jié)
總而言之，HIV感染者的腸道菌群與一般人群相比具有顯著差異，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療雖然能夠控制外周血中的病毒載量，但是無(wú)法逆轉(zhuǎn)腸道菌群的變化，也無(wú)法解決其全身性炎癥。腸道菌群紊亂與菌群移位與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和異常的免疫激活密切相關(guān)，也影響著HIV感染者的免疫重建和疾病進(jìn)展。
腸道菌群在艾滋病進(jìn)展中起著復(fù)雜的致病作用，值得進(jìn)一步研究。腸道細(xì)菌代謝的免疫調(diào)節(jié)作用以及細(xì)菌易位對(duì)免疫的直接刺激，被認(rèn)為是導(dǎo)致艾滋病的可能機(jī)制。糞菌移植、飲食干預(yù)、細(xì)菌酶抑制、噬菌體靶向治療以及合理選擇益生菌等是調(diào)節(jié)腸道菌群的良好策略，值得在HIV感染者中進(jìn)行嘗試。
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