什么是未成熟的瘢痕？
未成熟瘢痕是瘢痕向成熟化過度的中間狀態(tài)，這個階段的臨床癥狀包括瘢痕發(fā)紅，凸起，疼痛或瘙癢的異常感覺，不過，大部分此類瘢痕過一段時間會變得平坦，顏色也會變得接近正常。
什么是肉毒桿菌毒素？
肉毒桿菌毒素是已知毒性最強(qiáng)的生物毒素之一，是由肉毒梭菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素。它可分為8種肉毒毒素，包括A、B、C 1、C 2、D、E、F 和 G型肉毒毒素。其中A 型是最有效的毒素，也是臨床上應(yīng)用最多的。
多年來，人們對A 型肉毒毒素的認(rèn)識逐漸發(fā)生變化，之前它一直在醫(yī)學(xué)上用于治療慢性肌筋膜疼痛、頭痛、多汗癥、各種肌肉痙攣和以肌肉過度活躍為特征的疾病，最近它在化妝品和美容方面得到應(yīng)用。
由于人們對美觀的追求，A型肉毒毒素產(chǎn)品的需求市場正在迅速擴(kuò)大，導(dǎo)致全球市場上出現(xiàn)了大量的A型肉毒毒素配方。每種配方都是有一種肉毒毒素與多種其他復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)合，同時每個生產(chǎn)商會使用不同的檢測手段來確定產(chǎn)品批次的效力。產(chǎn)品的多樣化和差異使得選擇合適的產(chǎn)品變得困難。
研究表明，A型肉毒毒素可以改善成熟瘢痕的外觀，也可以對組織愈合的早期階段產(chǎn)生積極影響，以便形成更好的成熟瘢痕。
BoNT-A對傷口愈合的影響及其機(jī)制
BoNT-A通過神經(jīng)元作用影響傷口愈合
A型肉毒毒素（BoNTA）通過突觸前與膽堿能神經(jīng)末梢上的高親和力受體結(jié)合而導(dǎo)致弛緩性麻痹（表現(xiàn)為肌張力減弱、肌無力），從而抑制神經(jīng)肌肉接頭(NMJ) 處的突觸前神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致運(yùn)動終板的化學(xué)去神經(jīng)支配 。
此外，已證明A型肉毒毒素會損害其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，例如谷氨酸、P物質(zhì)(SP)和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。
在傷口愈合過程中。皮膚張力作用于傷口邊界并延長炎癥反應(yīng)，加劇纖維化。皮膚閉合的機(jī)械張力被化學(xué)轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的信號傳導(dǎo)，釋放細(xì)胞因子，特別是 TGF-β1（轉(zhuǎn)化生長因子），直接影響疤痕的質(zhì)量，進(jìn)而導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。
注：TGF-β1是一種在組織愈合中具有多種介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子，并參與纖維化和增生性瘢痕的形成。
面部皮膚張力線
A型肉毒毒素（BoNTA）在局部注射時會導(dǎo)致傷口邊緣的肌肉和組織暫時麻痹，并通過阻斷機(jī)械傳導(dǎo)降低動態(tài)肌肉張力，促進(jìn)愈合過程。
研究發(fā)現(xiàn)，BoNTA對傷口張力有影響；
另一項研究中表明，與對照組相比，BoNTA在傷口局部注射時可固定傷口邊緣，從而獲得更好的美容效果；
一些研究表明，通過局部注射BoNTA顯示了化學(xué)固定對傷口的有利影響；
其他研究也發(fā)現(xiàn)，BoNTA注射可以通過肌肉的暫時麻痹來放松容易受到拉伸應(yīng)力的解剖位置的傷口邊緣，從而產(chǎn)生比對照組更好的結(jié)果 。
眾所周知，乙酰膽堿分泌受到抑制而導(dǎo)致的肌肉癱瘓是可以恢復(fù)的。使用A型肉毒毒素（BoNTA）后，神經(jīng)傳遞恢復(fù)需2周到4個月。因此，它的作用時間在早期瘢痕形成的時間范圍內(nèi)。然而，BoNTA對傷口組織的影響比僅僅降低張力和降低TGF-β1表達(dá)更復(fù)雜。
BoNT-A通過非神經(jīng)元作用影響傷口愈合
研究發(fā)現(xiàn)，BoNTA（A型肉毒毒素）對各種細(xì)胞和組織的生物學(xué)效應(yīng)比以前理解的要更復(fù)雜。BoNT受體和細(xì)胞內(nèi)靶點并不是神經(jīng)傳遞獨有的，因為非神經(jīng)元細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了這些受體和靶點。
例如，BoNTA可以附著在其他一些細(xì)胞表面蛋白上，并通過它們調(diào)節(jié)多種人類細(xì)胞的功能。這些蛋白包括E-鈣粘蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子受體3（FGFR3）和香草醛受體。
事實上，表皮角化形成細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、皮脂細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞以及包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在內(nèi)的許多其他細(xì)胞都有能夠結(jié)合和裂解BoNTA（A型肉毒毒素）受體。
因此，BoNTA（A型肉毒毒素）在非神經(jīng)元水平上的作用會影響炎癥和免疫級聯(lián)反應(yīng)、神經(jīng)感覺信號傳導(dǎo)、細(xì)胞抑制和增殖、血管和組織分化以及生長(或萎縮)。
BoNT-A對炎癥級聯(lián)反應(yīng)的影響
傷口愈合炎癥期大約持續(xù)2-4天。其特點是大量釋放細(xì)胞因子、生長因子（如血小板衍生生長因子（PDGF））、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-8（IL-1和IL-8）、趨化因子和激素。這些都有助于維持靶細(xì)胞的激活并促進(jìn)炎癥細(xì)胞的遷移。
血小板釋放的血小板衍生生長因子（PDGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）會吸引中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。后者清除傷口部位，前者產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、組織生長因子-α（TGF-α）和表皮生長因子（EGF）。這些會引起成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞遷移，標(biāo)志著愈合增殖階段的開始。
FGF，堿性成纖維細(xì)胞生長因子；IGF，胰島素樣生長因子；KGF，角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子；PDGF，血小板衍生生長因子；TGF，轉(zhuǎn)化生長因子；VEGF，血管內(nèi)皮生長因子
在傷口處使用BoNTA（A型肉毒毒素）治療幾天后：炎癥范圍開始縮小，淋巴細(xì)胞的增殖和遷移減少，細(xì)胞因子表達(dá)降低。
在動物模型和細(xì)胞培養(yǎng)中，BoNTA（A型肉毒毒素）還表現(xiàn)出降低炎癥期酶COX-2 (環(huán)氧化酶-2)和前列腺素E2受體的能力。它還可以減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，同時阻斷白細(xì)胞介素- 1β (IL-1β)的表達(dá)。此外，它還可以通過抑制巨噬細(xì)胞上的特異性受體來抑制NO和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。
組織內(nèi)的炎癥通常與疼痛和瘙癢有關(guān)。BoNTA（A型肉毒毒素）通過緩解局部肌肉痙攣和阻斷膽堿能和其他神經(jīng)肽感覺傳遞來減輕疼痛。
現(xiàn)在已知 BoNTA 對遠(yuǎn)離注射位置的部位以及中央水平有影響。除了突觸末端的局部攝取BoNTA外，一種獨特的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)途徑導(dǎo)致BoNT向神經(jīng)元胞體積聚。這種逆行通道促進(jìn)了BoNTA在背根神經(jīng)節(jié)和脊髓的遠(yuǎn)程作用，這可以解釋BoNTA用于控制疼痛的功效。
除了神經(jīng)元，Swann細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也能接受BoNTA，這表明了另一種疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制。
BoNTA（A型肉毒毒素）還被證明可以減少皮膚淋巴細(xì)胞的浸潤并減少棘層增生，這是與強(qiáng)烈瘙癢相關(guān)的過程（常由組胺介導(dǎo)）。BoNTA影響肥大細(xì)胞的趨化性，影響它們的遷移、組胺釋放和IL-4表達(dá)。
組胺是H1-H4受體的主要介質(zhì)，負(fù)責(zé)激活編碼瘙癢信號的感覺神經(jīng)元內(nèi)的靶分子。BoNTA還下調(diào)瞬時受體電位通道V1型（TRPV1）和A型（TRPA1），分別負(fù)責(zé)組胺介導(dǎo)和非組胺依賴性瘙癢。
綜上所述，BoNTA（A型肉毒毒素）能夠調(diào)節(jié)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和控制瘙癢和疼痛。
BoNT-A對成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的影響
成纖維細(xì)胞及其亞群和肌成纖維細(xì)胞是傷口愈合過程中增殖期的主要成分。
轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGF-β1)促使部分成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。同時，在 TGF-β1 的誘導(dǎo)下，肌成纖維細(xì)胞以及含有 α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA) 的應(yīng)力纖維增強(qiáng)了 ECM （細(xì)胞外基質(zhì)）的增殖、遷移、沉積和細(xì)胞因子的進(jìn)一步產(chǎn)生。有助于傷口的接近和收縮。
BoNTA（A型肉毒毒素）可以通過阻斷TGF-β1信號傳導(dǎo)來中斷成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，從而減少傷口的過度收縮和瘢痕增厚。
成纖維細(xì)胞還負(fù)責(zé)愈合傷口中的血管生成。這是由成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)介導(dǎo)的，兩者也促進(jìn)上皮化和膠原合成。通過遷移的表皮角化形成細(xì)胞從基底膜或傷口邊緣發(fā)生上皮生長。
BoNTA（A型肉毒毒素）的作用是增加角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移、增殖和分化以及表皮生長因子（EGF）的表達(dá)。III型膠原蛋白主要在這個階段產(chǎn)生。隨后III型膠原降解，并被I型膠原取代，纖維重新排列，瘢痕強(qiáng)度增加。
BoNTA（A型肉毒毒素）通過增加或抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的降解來影響I型膠原和III型膠原的比例。成纖維細(xì)胞合成的膠原過多易形成增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，而膠原缺乏更易形成萎縮性瘢痕。
BoNT-A對血管內(nèi)皮的影響
研究表明，BoNTA（A型肉毒毒素）對皮膚皮瓣的存活具有保護(hù)作用。
BoNTA減少了活性氧的積累，并防止了內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷。它通過擴(kuò)張血管腔來增加真皮脈管中的血流量。在動物模型皮瓣中，它還增加了血管內(nèi)皮生長因子(VEG)的產(chǎn)生和血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子1、CD31和CD34淋巴細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)的表達(dá)。
BoNT-A治療瘢痕的臨床應(yīng)用
傷口愈合中各階段的時間并不精確，且多有重疊。創(chuàng)傷后血管期持續(xù)約24-48小時，炎癥期持續(xù)2-4天；增殖期大約從第3天開始，第7天左右達(dá)到高峰，2-4周后結(jié)束。最后，瘢痕重塑期可能需要1年或以上的時間。
A型肉毒毒素治療未成熟瘢痕的作用:
降低局部肌肉收縮力，使愈合傷口的邊緣更接近
通過抑制炎癥因子和神經(jīng)肽來調(diào)節(jié)損傷部位的炎癥反應(yīng)
減輕愈合傷口過程中的疼痛和瘙癢
抑制成纖維細(xì)胞過度增殖，并在TGF-β1的作用下增加成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，從而降低瘢痕的過度增生和傷口床的收縮
介導(dǎo)MMP酶(基質(zhì)金屬蛋白酶)活性，控制膠原纖維的表達(dá)，優(yōu)化I型膠原與III型膠原的比例，并防止纖維化和瘢痕增厚
肉毒毒素在各種疾病中的應(yīng)用范圍正在不斷擴(kuò)大，它在傷口愈合和未成熟瘢痕的治療效果已經(jīng)認(rèn)可和接受。但目前，BoNTA 對各種細(xì)胞和組織的復(fù)雜作用仍不完全清楚，我們將繼續(xù)發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于其全方位有效、有用的信息。
