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根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）近日發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，超過(guò)了肺癌的220萬(wàn)例，成為了全球第一大癌種。而在乳腺癌患者中，HER2陽(yáng)性患者的比例達(dá)到20%～25%，其腫瘤生物學(xué)特征惡性程度高，轉(zhuǎn)移和死亡率更高。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗以及兩種藥物的固定劑量組合制劑均顯著改善了HER2 陽(yáng)性乳腺癌的臨床治療獲益和生存期，但是這類患者的二線及以后治療，仍然面臨有效治療手段不足的困境。

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）通過(guò)單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合，將細(xì)胞毒藥物定向遞送到腫瘤病灶，隨著小分子毒素被釋放，可以實(shí)現(xiàn)與DNA小溝或微管蛋白結(jié)合等多種機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮藥物的細(xì)胞毒性，由此，也為HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。ADC也被認(rèn)為是未來(lái)十年單克隆抗體藥物發(fā)展（特別是在腫瘤靶向治療領(lǐng)域）的重要方向之一。根據(jù)Evaluate Pharma和BCG的預(yù)測(cè)，全球ADC市場(chǎng)預(yù)計(jì)2024年將達(dá)到129億美元，2018至2024年的年復(fù)合增長(zhǎng)率約為35%。

當(dāng)前，全球商業(yè)化最成功的ADC藥物是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1），該藥已是HER2陽(yáng)性乳腺癌在國(guó)際上的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，2019年全球銷售額達(dá)到13.93億瑞士法郎（2020年前三季度銷售額12.95億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)37%）。2019年5月，Kadcyla還被FDA批準(zhǔn)為HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者（接受紫杉烷和曲妥珠單抗治療后仍殘留浸潤(rùn)性疾?。┑妮o助治療方案，市場(chǎng)空間進(jìn)一步擴(kuò)容。緊隨其后的是由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Enhertu（DS-8201a），這款A(yù)DC于2019年12月被FDA首次批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。鑒于龐大的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者群體能容得下多款創(chuàng)新性ADC藥物，二線以后治療依然存在巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)，這個(gè)領(lǐng)域或許是各家HER2 ADC藥物的“龍興之地”。

目前，除了上述兩款已經(jīng)獲批的HER2陽(yáng)性乳腺癌ADC藥物，處于研發(fā)第一梯隊(duì)的還有東曜藥業(yè)TAA013、榮昌生物維迪西妥單抗以及百奧泰BAT8001等，隨之而來(lái)的潛在競(jìng)爭(zhēng)不可避免。眾所周知，安全性和有效性是藥品在臨床開(kāi)發(fā)階段展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)的主要因素，可負(fù)擔(dān)性、可及性以及商業(yè)推廣能力則是產(chǎn)品商業(yè)化階段競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵因素之一。近期醫(yī)保談判中PD-1價(jià)格大戰(zhàn)吸人眼球，恰恰折射出了差異化的產(chǎn)品定位、批準(zhǔn)上市時(shí)間的先發(fā)優(yōu)勢(shì)以及廠家產(chǎn)業(yè)化能力的重要性。本文在此從藥物結(jié)構(gòu)、開(kāi)發(fā)進(jìn)度、臨床數(shù)據(jù)、商業(yè)化潛力等角度簡(jiǎn)單匯總介紹國(guó)外已上市以及國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)進(jìn)度最領(lǐng)先的幾款HER2 ADC藥物，供大家參考。

Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，ado-trastuzumab emtansine）由ImmunoGen和Genentech聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是全球首個(gè)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的ADC藥物，有兩個(gè)適應(yīng)癥先后在2013年2月和2019年5月獲得FDA批準(zhǔn)：1）用于單藥治療接受過(guò)曲妥珠單抗和/或紫杉醇的晚期轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌；2）單藥用于新輔助治療（紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗）后仍殘存侵襲性病灶的 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。

從結(jié)構(gòu)上看，Kadcyla由曲妥珠單抗通過(guò)穩(wěn)定的硫醚連接體MCC（4-[N-馬來(lái)酰亞胺甲基]環(huán)己烷-1-羧酸酯）與微管抑制藥物 DM1（美坦辛衍生物）共價(jià)結(jié)合而來(lái)，其通用名中emtansine是指MCC和DM1的復(fù)合物。藥物/抗體比率（DAR）為3.5，也就是說(shuō)一個(gè)抗體平均攜帶3.5個(gè)DM1分子。化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

作用機(jī)制上，恩美曲妥珠單抗與 HER2 受體結(jié)合，通過(guò)受體介導(dǎo)內(nèi)化和溶酶體降解，在細(xì)胞內(nèi)釋放包含 DM1 的細(xì)胞毒分解產(chǎn)物。DM1 與微管蛋白結(jié)合，干擾細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。此外，恩美曲妥珠單抗本身也能抑制 HER2 受體信號(hào)，發(fā)揮ADC作用，抑制過(guò)表達(dá)HER2人乳腺癌細(xì)胞 HER2 胞外結(jié)構(gòu)域的脫落。由于大家對(duì)Kadcyla已經(jīng)相對(duì)比較熟悉，其臨床數(shù)據(jù)不再贅述。

Kadcyla在全球范圍內(nèi)是當(dāng)前商業(yè)化最成功的ADC藥物。在中國(guó)市場(chǎng)，Kadcyla于2020年初首次獲批上市，適用于新輔助治療后殘存侵襲性病灶的早期HER2+乳腺癌患者的輔助治療，當(dāng)前定價(jià)是19282元（100mg）、27633元（160mg），如果按每3周給藥1次計(jì)算，用藥負(fù)擔(dān)較重。遺憾的是，Kadcyla在此次2020國(guó)家醫(yī)保談判中并未能入選，只能通過(guò)贈(zèng)藥方案擴(kuò)大患者覆蓋面，市場(chǎng)能拓展到何種程度仍需觀察。另外，Kadcyla針對(duì)HER2晚期乳腺癌的適應(yīng)證尚未在國(guó)內(nèi)獲批，因此國(guó)內(nèi)接受過(guò)曲妥珠單抗的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的用藥可及性問(wèn)題尚未得到初步解決，這也是國(guó)產(chǎn)ADC藥物補(bǔ)缺和差異化競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。

Enhertu由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2019年12月被FDA首次批準(zhǔn)用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者，這些患者既往已經(jīng)接受過(guò)兩種或多種抗HER2的治療方案。由此可見(jiàn)，Enhertu目前主要應(yīng)用于三線及末線治療。

Enhertu的結(jié)構(gòu)包括曲妥珠單抗、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑以及四肽可裂解的連接子三部分。通用名中deruxtecan是指由蛋白酶可切割的馬來(lái)酰亞胺四肽接頭和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑DXd組成的復(fù)合物。Enhertu每個(gè)抗體大約攜帶8個(gè)deruxtecan分子。

Enhertu獲得FDA批準(zhǔn)是憑借II期DESTINY-Breast01研究的數(shù)據(jù)。阿斯利康在12月召開(kāi)的SABCS 2020會(huì)議上更新了該研究的最新結(jié)果。184例經(jīng)Kadcyla治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者（既往已接受過(guò)兩種以上抗HER2療法，中位線數(shù)為6（范圍：2-27）），中位隨訪20.5個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為61.4％（113/184），中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間20.8個(gè)月，中位PFS為19.4個(gè)月，疾病控制率97.3%。在總生存期（OS）的探索性中，中位總生存期為24.6個(gè)月，18個(gè)月生存率大約74％。不過(guò)安全性是Enhertu美中不足的地方，其3級(jí)以上治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生較多，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例也接近20%，因此藥品標(biāo)簽上攜帶了黑框警告。

Enhertu在國(guó)內(nèi)登記開(kāi)展的乳腺適應(yīng)癥針對(duì)的是HER2低表達(dá)的患者，目前已經(jīng)推進(jìn)至III期階段。這與FDA當(dāng)前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有所差異，但也不排除Enhertu后續(xù)圍繞HER2陽(yáng)性乳腺癌注冊(cè)申報(bào)上市的可能。商業(yè)化方面，Enhertu由阿斯利康和第一三共兩個(gè)巨頭聯(lián)手開(kāi)發(fā)，商業(yè)化前景不容小覷。目前，Enhertu的國(guó)際定價(jià)約為2406美元（100 mg），另?yè)?jù)阿斯利康2020財(cái)報(bào)，Enhertu在2020年前3季度的銷售收入是6300萬(wàn)美元。

TAA013由東曜藥業(yè)開(kāi)發(fā)，目前處于III期臨床階段。這款A(yù)DC是由曲妥珠單抗和微管抑制劑美坦新衍生物通過(guò)穩(wěn)定的硫醚鍵連接而成（曲妥珠單抗－MCC-DM1），可視為Kadcyla的同類藥物，在國(guó)內(nèi)分別登記啟動(dòng)了一項(xiàng)I期研究和一項(xiàng)III期研究。

根據(jù)2020年SABCS大會(huì)上公布的結(jié)果，TAA013 I期劑量爬坡研究采用“3+3”方法進(jìn)行劑量爬坡，所有患者均接受過(guò)曲妥珠單抗治療，并且多位患者接受過(guò)多線拉帕替尼、吡啰替尼、帕妥珠單抗等HER2標(biāo)靶藥治療，既往平均接受治療的線數(shù)為4。結(jié)果顯示，臨床推薦劑量3.6mg/kg劑量組10例患者有1例疾病緩解，6例疾病穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展，且有1例患者用藥已超過(guò)500天，患者的中位PFS超過(guò)5個(gè)月。從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，TAA013在安全性方面的優(yōu)勢(shì)突出，各劑量組均未觀察到劑量限制性毒性，大部分不良事件為1-2級(jí)，停藥后可自動(dòng)恢復(fù)，未造成永久性停藥?？紤]到Kadcyla作為二線及以后療法，在EMILIA研究（n=991）中的ORR（43.6%）和PFS（9.6個(gè)月），TAA013的III期結(jié)果還是值得期待。

TAA013的III期研究于2020年6月3日首次公示，7月22日完成首例患者入組，主要是在經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中評(píng)估TAA013vs 拉帕替尼+卡培他濱的療效和安全性差異，是繼Kadcyla之后我國(guó)第一個(gè)進(jìn)入III期階段的T-DM1藥品。TAA013的III期研究設(shè)計(jì)與Kadcyla的III期EMILIA研究設(shè)計(jì)基本一致，瞄準(zhǔn)的是HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的二線療法。

目前，Kadcyla、DS-8201a等作為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌二線及以后療法的適應(yīng)證都尚未在國(guó)內(nèi)獲批，距離醫(yī)保覆蓋尚有一段時(shí)間，接受過(guò)多線抗HER2治療的患者更是無(wú)藥可用，TAA013在這一細(xì)分人群上給中國(guó)患者帶來(lái)的治療選擇值得期待，也是國(guó)產(chǎn)ADC進(jìn)行差異化商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的切入點(diǎn)。此外，東曜擁有自己的抗體原液車間和偶聯(lián)車間，能夠在同一地點(diǎn)完成ADC藥物的生產(chǎn)，商業(yè)化生產(chǎn)成本相對(duì)較低，在產(chǎn)品治療費(fèi)用上自然會(huì)更加親民。因此，用藥可負(fù)擔(dān)性或?qū)⒊蔀槭荰AA013的一個(gè)天然競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

維迪西妥單抗由榮昌生物開(kāi)發(fā)，由重組人源化HER2單抗與MMAE通過(guò)半胱氨酸和可裂解的連接子組成，針對(duì) HER2陽(yáng)性乳腺癌適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)目前處于II期臨床研究階段。

維迪西妥單抗的臨床開(kāi)發(fā)策略比較有特點(diǎn)，針對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌已經(jīng)在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)，針對(duì)HER2陽(yáng)性尿路上皮癌先后獲得FDA、CDE的突破性療法認(rèn)證。但是在乳腺癌這個(gè)大瘤種上，維迪西妥單抗進(jìn)展最快的是針對(duì)HER2低表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，目前已經(jīng)開(kāi)展III期臨床，而針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的臨床開(kāi)發(fā)則處于II期。這也體現(xiàn)了榮昌生物對(duì)維迪西妥單抗的差異化市場(chǎng)定位，將胃癌、尿路上皮癌作為優(yōu)先級(jí)最高的適應(yīng)癥來(lái)開(kāi)發(fā)。

商業(yè)化方面，榮昌生物的商業(yè)化生產(chǎn)GMP設(shè)施的年產(chǎn)量達(dá)到230萬(wàn)瓶抗體及150萬(wàn)瓶ADC，產(chǎn)業(yè)化能力同樣無(wú)可置疑。目前來(lái)看，維迪西妥單抗的產(chǎn)能大概率將優(yōu)先滿足進(jìn)度最快的胃癌適應(yīng)癥。

ARX788是由安博生物和浙江醫(yī)藥基于下一代ADC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)而來(lái)，將非天然氨基酸精確地?fù)饺際ER2特異性單克隆抗體重鏈上的預(yù)定位點(diǎn)，并通過(guò)在水溶液中的一步偶聯(lián)反應(yīng)將AS269共價(jià)綴合至非天然氨基酸。ARX788的藥物/抗體比率（DAR）為1.8。

ARX788的HER2陽(yáng)性乳腺癌適應(yīng)癥目前處于II/III期，在近期開(kāi)展的SABCS 2020會(huì)議上，ARX788在中國(guó)進(jìn)行的HER2陽(yáng)性I期乳腺癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)外公布，接受1.5 mg/kg的隊(duì)列ORR為74％（14/19），DCR為100％。安全性方面，根據(jù)SABCS 2019大會(huì)數(shù)據(jù)，ARX788共導(dǎo)致488例次治療治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），最常見(jiàn)的是肝酶升高、疲勞、脫發(fā)和干眼。報(bào)告了6例嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征，其中1例（3級(jí)肺炎，2.0%）被認(rèn)為與ARX788相關(guān)；在51名受試者中報(bào)告了8例次（15.7％）與藥物相關(guān)的肺毒性，其中7例（13.7％）為3級(jí)。

ARX788的聯(lián)合開(kāi)發(fā)是浙江醫(yī)藥對(duì)創(chuàng)新藥布局中重要的一步，浙藥的商業(yè)化能力毋庸置疑，但是公開(kāi)資料顯示，目前其ADC的臨床前研究和生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)服務(wù)仍需依托外力。

BAT8001是百奧泰自主研發(fā)的首個(gè)ADC藥物，由抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的硫醚鍵與毒素-連接子Batansine（一種美登素衍生物）共價(jià)連接而成。百奧泰尚未公布BAT8001詳細(xì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，但根據(jù)公開(kāi)信息和專利分析，猜測(cè)BAT8001結(jié)構(gòu)可能如下：

BAT8001針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床研究雖然在2018年就已經(jīng)登記，但登記與信息公示平臺(tái)顯示尚未推進(jìn)至實(shí)質(zhì)性III期研究（處于尚未招募狀態(tài)），也無(wú)臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)披露，尚不足以評(píng)價(jià)。產(chǎn)業(yè)化能力方面，百奧泰擁有1套200L抗體藥物偶聯(lián)體反應(yīng)釜及其配套的隔離器系統(tǒng)及純化生產(chǎn)線，BAT8001的產(chǎn)業(yè)化有進(jìn)一步探索空間。值得關(guān)注的是，和TAA013一樣，BAT8001也是直接跳過(guò)II期臨床，直接進(jìn)入III期臨床，由此也能一窺HER2ADC賽道追逐的激烈程度。

結(jié)語(yǔ)

ADCs在近兩年重回行業(yè)視野，隨著FDA陸續(xù)批準(zhǔn)幾款A(yù)DC藥物上市，以及ADC展現(xiàn)出的臨床治療潛力和交易價(jià)值，大家對(duì)ADC的關(guān)注度和熱情空前高漲?？v觀國(guó)內(nèi)HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域ADC藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)度和產(chǎn)業(yè)化能力，可謂挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌市場(chǎng)而言，臨床后期的ADC產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)尚不明朗，最終是一家稱霸還是百家爭(zhēng)鳴，仍待繼續(xù)觀察。

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