新藥研發(fā)，具有“高投入、高回報(bào)、高風(fēng)險(xiǎn)，周期長(zhǎng)”（三高一長(zhǎng)）的明顯特點(diǎn)，動(dòng)則投入幾千萬(wàn)到十幾億美元的高額費(fèi)用，歷經(jīng)幾年到十幾年以上的開(kāi)發(fā)時(shí)間，屬“勞民傷財(cái)（非貶意）”的大工程。當(dāng)然，因?yàn)檠邪l(fā)成功后有豐厚的預(yù)期收益的誘惑，各大企業(yè)，特別是資金實(shí)力雄厚的企業(yè)也在藥品研發(fā)方面加大投資力度、紛紛試水、前仆后繼。
自從2015年7月的中國(guó)藥品研發(fā)“722慘案”后，各企業(yè)開(kāi)始更加重視藥品核查的工作，因?yàn)橐坏﹪?guó)家局的注冊(cè)核查通不過(guò)，投入的巨資和損失時(shí)間、企業(yè)聲譽(yù)和進(jìn)“黑名單”也將是企業(yè)“不能承受之輕”。剛剛2017年7月21日國(guó)家局查驗(yàn)中心網(wǎng)站在“722慘案”后二周年，發(fā)布了“藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告（2015 年 7 月-2017 年 6 月）”，通告了核查結(jié)果：在已核查的 313 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，有 38 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假，其中新藥注冊(cè)申請(qǐng) 16 個(gè)，仿制藥注年度品種數(shù)（個(gè)）公告5冊(cè)申請(qǐng) 17 個(gè)，進(jìn)口藥注冊(cè)申請(qǐng) 5 個(gè)?？偩忠寻l(fā)布公告，對(duì)其中30 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)作出不予批準(zhǔn)的決定，并對(duì)其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的 11個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及合同研究組織(CRO)予以立案調(diào)查。其余 8 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的核查資料正在按程序處理。并布署下一步工作重點(diǎn)：加強(qiáng)信息公開(kāi)；加強(qiáng)檢查員能力建設(shè)；不斷完善臨床試驗(yàn)核查制度；保持高壓態(tài)勢(shì)不松勁，繼續(xù)做好數(shù)據(jù)核查工作。也預(yù)示了國(guó)家局繼續(xù)保持“四個(gè)最嚴(yán)”的注冊(cè)核查的堅(jiān)定決心。
核查的主要依據(jù)是2008年5月國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“核查規(guī)定”），藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查分為研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查兩塊內(nèi)容。今天要分享是新藥的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，所謂“二合一”是注冊(cè)和GMP現(xiàn)場(chǎng)一起核查，如果通過(guò)了，則在獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的同時(shí)也可獲得GMP證書(shū)，企業(yè)可以馬上生產(chǎn)藥品直接上市了?，F(xiàn)分享如下：
1、注冊(cè)與核查程序
2、“核查規(guī)定”的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查組織
3、重點(diǎn)核查的“14項(xiàng)”內(nèi)容
4、無(wú)菌產(chǎn)品核查具體要求
5、核查實(shí)操及分析
6、國(guó)家核查存在的主要問(wèn)題
一、注冊(cè)與核查程序
1、新藥注冊(cè)程序
從藥監(jiān)注冊(cè)審評(píng)審批角度來(lái)說(shuō)，一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)，主要是臨床前研究、批準(zhǔn)臨床、生產(chǎn)驗(yàn)證、申報(bào)生產(chǎn)受理、研制現(xiàn)場(chǎng)核查、臨床核查、綜合審評(píng)、“二合一”的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣檢驗(yàn)、“三合一”審評(píng)、國(guó)家局審批。
“二合一”：指根據(jù)《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于藥品GMP認(rèn)證檢查有關(guān)事宜的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2013〕224號(hào)）的規(guī)定，在新藥及按新藥程序申報(bào)的藥品注冊(cè)過(guò)程中，企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，可同時(shí)申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證，注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查可同時(shí)進(jìn)行。藥品GMP認(rèn)證（雖然GMP認(rèn)證已下放省局，但二類(lèi)及以上新藥連同注冊(cè)核查一起的GMP認(rèn)證還是由國(guó)家局組織）由總局負(fù)責(zé)組織實(shí)施的，由總局藥品查驗(yàn)中心合并檢查；藥品GMP認(rèn)證由省局負(fù)責(zé)組織實(shí)施的，由總局藥品認(rèn)證管理中心組織省局聯(lián)合進(jìn)行合并檢查。
“三合一”：指根據(jù)《關(guān)于中心近期“三合一”審評(píng)工作的說(shuō)明》，對(duì)于技術(shù)審評(píng)完成后、須開(kāi)展樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和樣品檢驗(yàn)工作的品種，由國(guó)家藥品審評(píng)中心業(yè)務(wù)管理部負(fù)責(zé)對(duì)其“生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告”、“生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)抽樣檢驗(yàn)報(bào)告”以及“技術(shù)審評(píng)報(bào)告”進(jìn)行綜合，形成“三合一”綜合意見(jiàn)。最終再報(bào)國(guó)家局確定是否批準(zhǔn)藥品上市。
2、“二合一”核查程序
藥審中心確認(rèn)企業(yè)確定過(guò)的新藥工藝信息表后，會(huì)轉(zhuǎn)到藥品查驗(yàn)中心。如果企業(yè)為了加快產(chǎn)品上市，可通過(guò)省局向國(guó)家局藥審中心申請(qǐng)“二合一”檢查。到時(shí)，國(guó)家藥品查驗(yàn)中心會(huì)從GMP專(zhuān)家?guī)靸?nèi)選派有注冊(cè)核查經(jīng)驗(yàn)的3-4名專(zhuān)家到企業(yè)進(jìn)行3-5天的注冊(cè)和GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。有些生物制品等生產(chǎn)工藝復(fù)雜、時(shí)間跨度長(zhǎng)的品種，有時(shí)專(zhuān)家會(huì)分2-3次到企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)，因?yàn)檫€需要抽取企業(yè)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的3批產(chǎn)品。往往就會(huì)拿著藥審中心轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)的“工藝信息表”到企業(yè)進(jìn)行注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)的一一核對(duì)，也順便檢查企業(yè)執(zhí)行GMP的符合性。合并檢查須同時(shí)滿(mǎn)足注冊(cè)和GMP兩項(xiàng)檢查的要求，符合要求的，在企業(yè)取得該品種藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，按程序發(fā)給《藥品GMP證書(shū)》。
3、藥品注冊(cè)生產(chǎn)檢查的注意事項(xiàng)
2012年11月國(guó)家局發(fā)出了一個(gè)“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查管理有關(guān)事宜的通知”。通知有如下四項(xiàng)規(guī)定：
1）除因新修訂藥品 GMP實(shí)施要求需進(jìn)行廠房改造或搬遷，導(dǎo)致無(wú)法在 6個(gè)月內(nèi)申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查的情況外，其他注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品注冊(cè)管理辦法》第六十一條規(guī)定，逾期不申請(qǐng)者按不予批準(zhǔn)辦理。
2）注冊(cè)申請(qǐng)人在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心)發(fā)出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知后，因故放棄注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，可向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心(簡(jiǎn)稱(chēng)認(rèn)證管理中心，現(xiàn)叫查驗(yàn)中心)提交經(jīng)省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)的主動(dòng)撤回申請(qǐng)，由認(rèn)證管理中心出具《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查終結(jié)告知書(shū)》，發(fā)送藥審中心，藥審中心按主動(dòng)撤回程序辦理。
3）因新修訂藥品 GMP實(shí)施要求需進(jìn)行廠房改造或搬遷，無(wú)法按期申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種，注冊(cè)申請(qǐng)人可向認(rèn)證管理中心提出延期檢查申請(qǐng)。延期申請(qǐng)文件應(yīng)符合以下要求：一是不涉及處方、工藝等技術(shù)審評(píng)內(nèi)容變更聲明。二是當(dāng)?shù)厥〖?jí)食品藥品監(jiān)督管理局核實(shí)并出具相應(yīng)新修訂藥品GMP實(shí)施進(jìn)行廠房改造或搬遷的確認(rèn)函。三是延期申請(qǐng)應(yīng)明確具體的延期時(shí)間。原則上最長(zhǎng)時(shí)限不得超過(guò)新修訂藥品 GMP認(rèn)證最終時(shí)限，到期不允許再次延期。符合要求的，認(rèn)證管理中心同意延期，回復(fù)申請(qǐng)人并告知藥審中心。不符合要求者，不予同意，并告知申請(qǐng)人，如仍未申請(qǐng)則按不批準(zhǔn)處理。
4）對(duì)于新藥申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)期間，因出現(xiàn)原、輔料供應(yīng)商生產(chǎn)地址、工藝參數(shù)等方面的較小變更且經(jīng)驗(yàn)證變更不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，注冊(cè)申請(qǐng)人可以提出變更申請(qǐng)并提交研究資料，經(jīng)藥審中心審評(píng)認(rèn)可后，按照新變更信息進(jìn)行核查。對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的重大變更申請(qǐng)不予接受。上述變更申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)在技術(shù)審評(píng)結(jié)束之前提出，審評(píng)結(jié)束發(fā)出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通知后提出的變更將不予接受。
未完待續(xù)！下一篇：“核查規(guī)定”的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查組織
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