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chapter 2018
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美國食品藥品管理局檢查官在完成對某一企業(yè)的CGMP檢查后，如果檢查官發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在著與CGMP不符合的地方，檢查官必須發(fā)給該企業(yè)的總裁或指定的負責人一份CGMP現(xiàn)場檢查缺陷報告(483)。因而(483)報告決不是用來表彰企業(yè)在哪方面做得好或是達到CGMP的要求。(483)報告的目的是列舉檢查官在企業(yè)進行CGMP現(xiàn)場檢查期間所觀察到的那些不足之處。不過(483)報告并不是FDA對企業(yè)是否通過CGMP現(xiàn)場檢查的最后結(jié)論。美國食品藥品管理局的CGMP檢查總部辦公署對每份(483)報告都會進行進一步的審閱，以確認(483)報告上所列出的每一條都是與CGMP不符合的地方。美國食品藥品管理局對(483)報告制定有統(tǒng)一的規(guī)格和形式。請參閱附件1英文原件(483)報告的樣本。(483)報告的封面頁列有下列欄目:
①District Office Address and Phone Number。即美國食品藥品管理局所在地區(qū)辦公處的通訊地址和電話。因為美國食品藥品管理局在美國境內(nèi)有許多辦公處，這些辦公處都分散在不同的地區(qū)。列出FDA辦公處的通訊地址和電話，是便于被檢查的企業(yè)將(483)報告的回復寄到美國食品藥品管理局的這一辦公處。企業(yè)如果有問題需要和美國食品藥品管理局辦公處聯(lián)系，可以用提供的電話號碼與他們聯(lián)系。
②Date(s)of Inspection。進行現(xiàn)場檢查的日期，從檢查的開始之日到結(jié)束之日。
③FEINumber。這是(483)報告的登記號。每份(483)報告都會有一個登記號。美國食品藥品管理局辦公處是按照這登記號來管理存入檔案的(483)報告。如果企業(yè)打電話或發(fā)電子郵件給美國食品藥品管理局辦公處詢問有關(483)報告的問題，企業(yè)一定要報上(483)報告的登記號，否則FDA辦公處將無法回答企業(yè)有關(483)報告的問題。當然企業(yè)在回復(483)報告時也必須注明(483)報告的登記號，否則企業(yè)對(483)報告的回復將會被退回。
④Nameand Title of Individual to Whom Report Is Issued。這是被檢查企業(yè)單位總裁或指定的負責人的名字和職稱，即(483)報告的接受人。
⑤FirmName。被檢查企業(yè)的名稱。
⑥(Street Address)。被檢查企業(yè)的地址。
⑦City，State and Zip Code。被檢查企業(yè)所在的城市，省份和郵政編碼。
⑧Typeof Establishment Inspected。被檢查企業(yè)的種類。比如該企業(yè)是原料藥生產(chǎn)企業(yè)，或是藥品生產(chǎn)公司，或是藥品檢測實驗室等。
在(483)報告內(nèi)容的第一欄，美國食品藥品管理局特別注明這報告中列出的這些檢察之處，是檢查官在企業(yè)進行檢查時所觀察到的，這些檢察之處并不是美國食品藥品管理局對企業(yè)是否符合CGMP規(guī)范要求的最后結(jié)論。如果被檢查的企業(yè)對列出的某一檢察之處有不同的意見;或者這一檢察之處已經(jīng)改正了;或者企業(yè)為回復(483)報告中的這一觀察之處已準備好改正的措施了。在這樣的情況下，企業(yè)可以在檢查期間和FDA檢查官商議或者是將這一情況按封面上列出的地址申報到FDA辦公處。如果企業(yè)有任何問題，請按封面上列出的地址和電話號碼與美國食品藥品管理局聯(lián)系。隨后在(483)報告內(nèi)容的第二欄是要求美國食品藥品管理局檢查官有邏輯性的并準確的列出其所有的檢察之處。在每頁(483)報告的下款都列有:
①See reverse of this page。請讀這頁的反面。在(483)報告的每頁反面都印有美國聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法規(guī)[Section 704(b) 21 USC374(b)]的摘要。大意是:在檢查完畢時，檢查官在離開企業(yè)前會發(fā)給被檢查單位的負責人這一報告。報告中列出的這些情形是檢查官在檢查期間檢察到的。根據(jù)檢查官個人的判斷，這些檢察之處說明企業(yè)的產(chǎn)品是含有污染的成分和物品或者企業(yè)的產(chǎn)品是在有害于健康的條件下生產(chǎn)或包裝的，因而對消費者的健康是有害的。這報告的復印件應當報送給部長。
②Employee(s)Signature of FDA 雇員的簽名，即檢查官的簽名。(483)報告的每頁都必須要有檢查官的簽名，這樣才能證明這頁(483)報告的正式效用。
③Employee(s) Name and Title (print or Type)。寫出或打印出FDA檢查官的名字和職稱。
④Date Issued。這頁報告發(fā)出的日期。因為在(483)報告每頁的下款都列有這樣的四個欄目，所以檢查官必須在確定了每頁的內(nèi)容后，才會在下款的欄目中肇上檢查官的名字。如果哪頁的(483)報告上沒有檢查官的簽名，企業(yè)可以認為這頁是非正式的(483)報告。以下按照制藥企業(yè)各部門的業(yè)務，列舉(483)報告中有關的實例。
一、有關生產(chǎn)部門缺陷的(483)報告實例
實例1:企業(yè)的生產(chǎn)過程記錄不夠詳細，不能有效地控制多環(huán)節(jié)的程序。
實例2:在發(fā)放產(chǎn)品批號Lot-KTL-124的測試中，分析員注意到有一瓶產(chǎn)品的羅旋蓋偏斜了。這一瓶產(chǎn)品雖被同一產(chǎn)品批號的另一瓶產(chǎn)品替換了，但企業(yè)沒有對此進行調(diào)查，也沒有采取任何改正的措施來確定這一批號的產(chǎn)品中再沒有其它羅旋蓋偏斜的產(chǎn)品。
實例3:該公司尚未按照企業(yè)在200年10月12日所制定的驗證合格總計劃的質(zhì)量控制指導文件來制定其關于生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設備清洗、計算機和分析方法驗證的合格方案。
實例4:在09/12/00和09/13/00兩天里，在編號#FS-623和#BV-909則取水樣處所收集的用于注射液產(chǎn)品的水樣并沒有進行微生物LAL的檢驗。企業(yè)并不知道缺少這項微生物的檢驗對這兩天所生產(chǎn)的產(chǎn)品有什么影響，此外企業(yè)有關這事項的調(diào)查報告至今尚未完成也沒簽字。
實例5:雖然企業(yè)采用登記冊來管理微生物培養(yǎng)液的使用，但這一登記冊并沒有由第二個人來核實其記錄的是否正確和完整。
二、有關生產(chǎn)程序驗證缺陷的(483)報告實例
實例1:關于某種藥懸浮液劑標量為5毫克/2毫升的生產(chǎn)，企業(yè)尚未對目前的生產(chǎn)程序中那種品牌的灌注設備進行驗證。
實例2:在所有生產(chǎn)的多種產(chǎn)品中，企業(yè)只用了每樣產(chǎn)品中的一個產(chǎn)品批來進行生產(chǎn)程序的驗證。此外由于在某產(chǎn)品批號為O-SND-l的驗證過程中向瓶中灌注的很可能是水，而不是藥品溶液，因此這一產(chǎn)品批號的驗證數(shù)據(jù)不能成立。盡管在上次的檢查中，檢查官已向該企業(yè)指出這一不足之處，但企業(yè)仍然繼續(xù)的向市場發(fā)放其產(chǎn)品，并沒有對這一灌注設備進行再驗證。
實例3:在生產(chǎn)某一原料藥的程序中，企業(yè)對特定的生產(chǎn)程序的驗證并沒有建立相應的程序驗證方案。
三、有關分析實驗室缺陸的(483)報告實例
實例1:在這次檢查中，企業(yè)的員工反復的告訴FDA檢查官在調(diào)查某一鼻噴霧劑中雜質(zhì)二苯甲酮的來源時，企業(yè)分析了已在市場上尚未過期的產(chǎn)品批的穩(wěn)定性產(chǎn)品和沒有貼標簽的產(chǎn)品。企業(yè)的員工并告訴檢查官分析的結(jié)果指出這些產(chǎn)品不含有雜質(zhì)二苯甲酣。但當檢查官要求審閱這些分析數(shù)據(jù)和實驗方法時，企業(yè)員工則說并沒有對這些產(chǎn)品進行這一測試。
實例2:在測試某一產(chǎn)品批號。-KTL-112的降解雜質(zhì)和滲透雜質(zhì)的實驗中，企業(yè)改變了高壓液相分析方法032088-220B-022-01.但，將進樣量從200毫升改為100毫升。企業(yè)對這一改變的解釋是，改變進樣量是由于高壓液相分析儀器進樣管的限制。但企業(yè)從一開始使用這一分析方法起就一直是采用進樣量200毫升。
實例3:在檢查的過程中，發(fā)現(xiàn)建立某一藥片溶解實驗發(fā)放標準的依據(jù)已被銷毀了，而證明這一藥片溶解實驗方法轉(zhuǎn)讓到生產(chǎn)過程和發(fā)放實驗室檢測的原始實驗數(shù)據(jù)也已被銷毀了。
實例4:企業(yè)所用的分析方法并沒有建立含量測定所允許的干擾度。在某一產(chǎn)品的測試中，大約30%的樣品在某分鐘的色譜測定峰上具有很大的干擾(其干擾是大于方法精確度峰面積的33%)。
四、有關產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗缺陷的(483)報告實例
實例1:公司不能有效的控制和管理存放在恒溫箱2號，3號，4號，6號，10號和11號中的穩(wěn)定性研究的樣品。比如批號為0-GFL-3的樣品是從恒溫箱2號中取出，但其樣品取出的日期和原因都沒有記錄在登記冊或任何其他的文件中。
實例2:實驗的方案中標明有一臺帶有記錄器的電勢表圖，但在檢查時卻無法找到這一電勢表格。
實例3:根據(jù)記錄，將某一藥膏批號為8-BPW-1的穩(wěn)定性實驗中斷的原因是因為這一批號的產(chǎn)品在恒溫箱里遭受了高溫。但是另一批號為8-BPW-2的產(chǎn)品則放置在同一恒溫箱中一直到完成整個穩(wěn)定性的實驗。企業(yè)沒有任何文件記載了恒溫箱出現(xiàn)高溫的記錄，也沒有人對存放在同一恒溫箱的其他產(chǎn)品提出疑問。
五、有關在職員工培訓缺陷的(483)報告實例
實例1:記錄上進行培訓的日期是值得懷疑的。記錄的培訓|日期是2000年9月7日，但在培訓記錄仁的注解則是2000年9月8日，10月2日和10月6日。
實例2:在確定一位尚未受過訓練的員工被派去裝配某一型號的測定儀的事件發(fā)生后，企業(yè)并沒有對此進行調(diào)查來確定是否其他的員工們都接受了他們的工作所需要的培訓。
