近日來，新冠病毒肆虐讓整個中國再次籠罩在“戰(zhàn)疫”的陰霾之中，而我們人體就像是這場“戰(zhàn)疫”的縮影。當面對病毒或癌細胞攻擊時，我們的社會也會啟動“免疫反應”，成千上萬的醫(yī)務工作者奔赴疫情嚴重地區(qū)。若要用人體的一種免疫細胞來形容醫(yī)務工作者的話，很容易會聯(lián)想到人體內先天性免疫系統(tǒng)的自然殺傷細胞（NK）細胞。
近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，另外一種新的癌癥細胞療法——自然殺傷（NK）細胞療法也逐漸受到關注。研究人員說，NK細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。
自然殺傷細胞（黃色）攻擊癌細胞（來源：科學之眼）
2022年1月6日，在國際胃腸病領域權威雜志《Gastroenterology》刊登了希望之城國家醫(yī)學中心和細胞療法創(chuàng)新公司CytoImmune Therapeutics合作開發(fā)的重磅研究，研究結果顯示，以前列腺干細胞抗原（PSCA）為靶點的“現(xiàn)成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌。
“現(xiàn)貨型”CAR-NK療法向“癌王”胰腺癌發(fā)起進攻，有望趕超CAR-T的抗癌新勢力崛起
“現(xiàn)貨型”CAR-NK療法向“癌王”胰腺癌發(fā)起進攻
癌王之爭一直都是個經(jīng)久不衰的話題，要說起“癌王”，胰腺癌當之無愧。它是一種主要起源于胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤，惡性程度極高，起病隱匿，早期診斷困難，進展迅速，生存時間短，是預后最差的惡性腫瘤之一。
胰腺癌患者往往在被確診時，只有20%的人處于早期或中期，這意味著約有80%的患者沒有機會救治，5年生存率僅有10%，預測2030年胰腺癌死亡率將僅次于肺癌。在很多人眼中看來，這無疑就是宣判了“死刑”，生命開始倒計時！
近年來，隨著醫(yī)學臨床研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)大約60%~80%的胰腺癌表達前列腺干細胞抗原（PSCA），除了胰腺癌，胃癌和前列腺癌等實體腫瘤同樣高表達前列腺干細胞抗原（PSCA）。
為了尋找更有效和創(chuàng)新的實體瘤治療方法，CytoImmune與City of Hope合作開發(fā)了一種針對PSCA的嵌合抗原受體（CAR），用于轉導到人類自然殺傷 （NK）細胞中。研究團隊選擇了構建PSCA-CAR，此外還敲入了分泌性IL-15，維持NK細胞的存活。
CYTO NK-203試驗流程
這款被稱為CYTO NK-203的治療方法，是一種現(xiàn)成的同種異體 CAR-NK 細胞療法，源自臍帶血，并具有提高 NK 細胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法。
CYTO NK-203在人類轉移性胰腺癌小鼠模型中效果顯著，在小鼠體內持續(xù)存活超過90天，顯著延長其壽命，且未顯示出治療相關毒性，這項臨床前研究支持該療法在今年進入人體臨床試驗。
研究團隊認為這種CAR-NK療法對胰腺癌治療充滿希望，原因有兩個：首先，該療法基于精準醫(yī)學方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶點——PSCA；這是一種免疫療法，使用工程化的人類自然殺傷細胞，被改造為專門攻擊癌細胞。
此外，由于前列腺干細胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同樣高表達，因為這款CAR-NK細胞療法同樣對胃癌和前列腺癌的治療充滿希望。
給NK細胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增
嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）在白血病研究中取得了重大突破，為血液腫瘤患者帶來了新的希望。但是伴隨著對血液腫瘤顯著療效的同時，CAR-T治療也存在著一些問題，比如脫靶效應、細胞因子風暴等，并且對實體瘤尚未取得顯著療效。所以科學家開始尋求其他細胞免疫療法來治療癌癥，而自然殺傷（NK）細胞療法是最有前途的方法之一。CAR-T細胞療法取得的成功激發(fā)了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。
CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。
圖為構建CAR-NK細胞免疫療法的過程
CAR-NK細胞比CAR-T細胞具有多個優(yōu)勢
01
與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。
02
CAR-NK細胞在數(shù)天至數(shù)周內不會發(fā)生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現(xiàn)出相同的安全問題，例如沒有細胞因子釋放綜合征的困擾。
03
NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，并且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。
大放異彩，CAR-NK療法在血癌和實體瘤中雙開花
實體瘤
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創(chuàng)新CAR-NK療法FT536獲FDA批準用于臨床試驗
2022年1月10日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布，美國FDA已批準FT536的新藥臨床研究（IND）申請。FT536是一款經(jīng)過多重工程修飾、誘導多能干細胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。
FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性復合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR。
MICA和MICB屬于應激蛋白，在許多實體瘤上高水平表達。癌細胞經(jīng)常通過MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落來逃逸免疫細胞識別。此前有研究發(fā)現(xiàn)，靶向MICA/B的α3結構域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。
此次FT536獲批臨床應用，表明MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標，而FT536也代表了一種靶向這些應激誘導配體的新型治療策略。關于此款療法的多中心I期臨床試驗開展的腫瘤類型包括：晚期非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。
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國內首個“現(xiàn)貨型”CAR-NK臨床試驗獲藥監(jiān)局批準
2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心通過了一款我國自主研發(fā)的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。
據(jù)無癌家園獲悉，此款產(chǎn)品是國內首例“現(xiàn)貨型”異體來源的CAR-NK產(chǎn)品。這也標志著我國的免疫細胞藥物治療實體瘤的研究邁入了新的里程碑！
卵巢癌為婦科第二大腫瘤，有70%的卵巢癌患者被診斷時已是晚期。在過去的10年間，我國卵巢癌發(fā)病年齡越來越年輕，發(fā)病率增長30%，死亡率增加18%。其在婦科惡性腫瘤中5年生存率最低，僅為39%，5年復發(fā)率最高，達到70%。
盡管卵巢癌腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的術后化療延長了患者生存期，但約60%患者接受一線化療方案后會復發(fā)。目前除了PARP抑制劑能夠滿足30%~40%有基因突變的患者外，目前臨床上沒有更好的藥物及療法來滿足臨床需求。
此款CAR-NK療法的研發(fā)有利于提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活質量。而且“現(xiàn)貨型”的產(chǎn)品可進行標準化批量生產(chǎn)，從而擴大治療機會，減少治療成本，臨床普及性較高。
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1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實體瘤中療效暴增
近期，《臨床腫瘤研究》雜志發(fā)布了一項針對肺癌的2期臨床試驗。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達，NK細胞在體外先用Hsp70激活，相當于在體外先讓NK細胞與未來的敵人先遭遇、先“結仇”，然后回輸給病人，讓NK細胞在體內正式與癌細胞殊死搏斗——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細胞一定特異性的作法，是近年來研究的熱點。
這項臨床試驗一共入組了16例III期非小細胞肺癌患者，一組接受傳統(tǒng)的放化療綜合治療，一組接受放化療聯(lián)合Hsp70預激的NK細胞回輸治療。
結果顯示：Hsp70預激的NK細胞回輸治療，配合傳統(tǒng)的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結果振奮人心。
接下來，小編展示聯(lián)合療法中一個典型的成功案例，如圖所示：治療1~2個月后復查，肺部腫瘤完全消失，并且療效已經(jīng)保持了18個月。
除了上述提到的國內外臨床研究外，CAR-NK細胞還對膠質母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤的療效頗佳，特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發(fā)性骨髓瘤療效顯著。
想尋求CAR-NK細胞療法及其他國內外治療新技術幫助的患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）進行初步評估。
血液腫瘤
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有效率73%！CD19 CAR-NK對白血病和淋巴瘤效果顯著
根據(jù)MD安德森癌癥中心I / IIa期試驗的結果，以CD19為靶點的臍帶血來源的CAR-NK細胞療法，在大多數(shù)復發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的患者中顯現(xiàn)出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應。
該試驗結果近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對治療有反應，其中7名達到了完全緩解！5名有反應的患者繼續(xù)接受緩解后治療。沒有患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性。這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。
CD19 CAR-NK細胞療法起效快，輸注后1個月內就有明顯反應，并且輸注后1年這些細胞依然持續(xù)存在。MD安德森干細胞移植與細胞療法教授凱蒂·雷茲瓦尼博士表示：“這項臨床試驗的結果喜人，接下來將開展進一步的臨床研究，探索同種異體臍血來源的CAR-NK細胞療法的安全性和有效性?！?/span>
這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，并對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。
與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主?。℅VHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由于NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者， 從診斷到癌癥治療的時間大大縮短。
圖為患者的治療情況（圖片來自NEJM）
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再添利器！iPSC來源的CAR-NK療法針對淋巴瘤效果頗佳！
2021年12月13日，在2021年美國血液學會（ASH）年會上，國外研發(fā)公司Fate Therapeutics展示了針對復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤（BCL）患者的FT596項目1期研究的積極中期數(shù)據(jù)。
FT596是一款現(xiàn)貨型、多抗原靶向、iPSC來源的自然殺傷（NK）細胞候選產(chǎn)品。
在ASH大會上，該產(chǎn)品展示了截至2021年10月11日的臨床數(shù)據(jù)，來自第一、第二、第三單劑量隊列的25例患者中，15例患者（60%）患有侵襲性B細胞淋巴瘤，15例患者（60%）對既往治療無效，8例患者（32%）先前接受過自體CD19 CAR-T細胞治療。
單劑量、單周期數(shù)據(jù)
在第二、第三和第四劑量隊列的26例患者中，18例患者（69%）在單次劑量FT596后的第29天達到客觀緩解，包括12例患者（46%）達到完全緩解。值得注意的是，在聯(lián)合組共12名患者的第三和第四劑量隊列中，9例患者（75%）在單劑量FT596治療后的第29天達到了客觀緩解，其中包括7例患者（58%）達到完全緩解。
長期數(shù)據(jù)
ASH上的報告包括了第二和第三單劑量隊列中的13例患者的長期數(shù)據(jù)。截至2021年10月11日，10例患者處于持續(xù)緩解狀態(tài)；2例患者達到6個月的完全緩解，隨后出現(xiàn)疾病進展；1例患者在6個月內出現(xiàn)疾病進展。
NK細胞治療臨床研究進行中
CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優(yōu)點，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng)，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。
目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養(yǎng)技術都已經(jīng)非常成熟。想了解的患者可以致電無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916），提交病歷并由專業(yè)醫(yī)生為您進行評估。
鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發(fā)展，將CAR工程技術沿襲用于其他類型免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。
根據(jù)這種基因工程技術，CAR-NKT、CAR-巨噬細胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。之前無癌家園小編就給各位癌友們介紹過以CAR技術為核心的各大新型細胞療法的研究進展。
詳情請戳：用免疫細胞治病救命！CAR-T、CAR-NK、CAR-NKT、CAR-M療法直擊各大癌種！
總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯(lián)合使用的試驗不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！
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