手術(shù)，放療和化療是癌癥治療的三大基石，可迅速清除大量的腫瘤細(xì)胞,降低體內(nèi)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，但實(shí)際上任何一種單一療法都無法徹底清除體內(nèi)癌細(xì)胞。
伴隨著封閉免疫負(fù)調(diào)控的抗CTLA-4，抗PD-1抗體和CAR-T療法在腫瘤研究中獲得的顯著療效，免疫療法掀起了癌癥治療的一場革命，這種療法能持久清除殘留在體內(nèi)的少量的、播散的腫瘤細(xì)胞,且能提高機(jī)體因放、化療而受損的免疫功能，與常規(guī)三大療法聯(lián)合應(yīng)用顯示出互補(bǔ)的優(yōu)勢。經(jīng)過大量臨床實(shí)踐，免疫治療在多種腫瘤治療中展示了其良好的應(yīng)用前景，可以提高治療效果,延長生存時(shí)間,改善腫瘤患者的生活狀態(tài),提高生活質(zhì)量,有望達(dá)到長期帶瘤生存或徹底治愈腫瘤的目標(biāo)。
很多人認(rèn)為免疫療法就是提高免疫的療法，實(shí)際上遠(yuǎn)不只這么簡單。目前腫瘤的免疫治療分為四大類：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1)，腫瘤疫苗（provenge，cimavax），過繼性免疫細(xì)胞治療（CAR-T）以及非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。
其中，過繼細(xì)胞療法，也稱為細(xì)胞免疫療法，是免疫治療的一種，通過直接分離我們自己的免疫細(xì)胞并簡單地?cái)U(kuò)展其數(shù)量，或者對我們的免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造（通過基因療法）以增強(qiáng)其抗癌能力。全球醫(yī)療界對過繼性細(xì)胞免疫療法的新研究、新突破、新認(rèn)識，也使其身份逐漸從“非主流療法”向“標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助療法”過渡。
過繼性免疫細(xì)胞治療技術(shù)是通過采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍增多，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)， 從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞。
過繼性免疫細(xì)胞療法并不直接用外力攻擊癌細(xì)胞，但它通過培養(yǎng)和處理患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞來攻擊和處理癌細(xì)胞與傳統(tǒng)療法有很大的不同。 使用自己的細(xì)胞沒有明顯副作用，它們也可以與三種主要治療方法相結(jié)合，協(xié)同治療，提高的癌癥患者的生存率。
正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)能夠識別和消除已被感染或受損的細(xì)胞以及已癌變的細(xì)胞。這是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)被稱為殺傷性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能夠試別癌細(xì)胞表面稱為抗原的標(biāo)記物。過繼性細(xì)胞免疫療法主要利用了這種天然能力，可以通過不同的方式進(jìn)行治療，
1）非特異性療法：沒有明確的免疫細(xì)胞靶點(diǎn)，是從整體上提高人體免疫力而達(dá)到緩解腫瘤癥狀的非特異性療法，如NK細(xì)胞療法，
2）特異性療法：具有明確的靶點(diǎn)和機(jī)制，能通過激活或者抑制明確靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫激活，如TCR、CAR療法。
今天我們重點(diǎn)講解下目前國際上取得重大研究進(jìn)展的四類過繼性細(xì)胞療法。
腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療
工程T細(xì)胞受體（TCR）治療
嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法
自然殺手（NK）細(xì)胞療法
注：樹突細(xì)胞（DC）細(xì)胞也可作為過繼性免疫治療，但是樹突狀細(xì)胞抗腫瘤特性與疫苗原理一致，因此近年來在臨床中更多的被稱為樹突細(xì)胞疫苗，我們將單獨(dú)整理介紹
當(dāng)癌細(xì)胞入侵時(shí)，我們自身的免疫系統(tǒng)會試圖打敗體內(nèi)蔓延的腫瘤。癌癥患者體內(nèi)也存在大量T細(xì)胞，這些T細(xì)胞是人體中最強(qiáng)大的免疫細(xì)胞，分為幾種類型，其中特別是“殺手” T細(xì)胞，能夠以非常精確的方式識別和消除癌細(xì)胞。但遺憾的是，這些T細(xì)胞必須先被激活才能有效殺死癌細(xì)胞，然后必須能夠?qū)⒃摶钚跃S持足夠長的時(shí)間以維持有效的抗腫瘤反應(yīng)。同時(shí)腫瘤患者體內(nèi)沒有足夠的T細(xì)胞。
在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的。
Rosenberg博士認(rèn)為它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細(xì)胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。這就是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TILs療法。
TILs療法的原理
首先免疫細(xì)胞來源不同，TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細(xì)胞識別腫瘤的能力。據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。
其次，這種新型的療法不是簡單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞的能力。
Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應(yīng)答的獨(dú)特性。通過對75位患者的生物學(xué)樣本進(jìn)行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發(fā)現(xiàn)，83％（62）的患者培養(yǎng)的TIL能夠試別自體腫瘤細(xì)胞表達(dá)的1.6％的體細(xì)胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌癥患者中取出細(xì)胞，確定哪些細(xì)胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，擴(kuò)增才能起到治療效果，這是非常復(fù)雜的。
第三，這些免疫細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
基于上述操作過程，該新療法被認(rèn)為是為患者“量身定制”。
TILs療法的最新研究進(jìn)展
01首個實(shí)體瘤細(xì)胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時(shí)間問題，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
FDA此次授予是基于正在進(jìn)行的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，摘要數(shù)據(jù)顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應(yīng)率（ORR）為44％。
在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時(shí)，有27名可評估的患者。
結(jié)果顯示：
疾病控制率89%！首個迎戰(zhàn)實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
02疾病控制率80%，晚期黑色素瘤的新希望
LN-144是由Iovance公司近期研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的另一種專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細(xì)胞的過繼性細(xì)胞療法（ACT）。此外過繼性細(xì)胞療法還有大家知道的用T細(xì)胞受體（TCR）或基因工程改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的自體T細(xì)胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以誘導(dǎo)自身免疫的抗腫瘤作用。
在一項(xiàng)最新的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中：
疾病控制率（DCR）高達(dá)80％；
客觀緩解率達(dá)到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩(wěn)定；
中位隨訪時(shí)間為8.8個月，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。
對于PD-1治療后進(jìn)展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達(dá)到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內(nèi)持續(xù)存在腫瘤反應(yīng)性CD8 T細(xì)胞。
不幸的是，并非所有患者都有能夠識別出腫瘤的T細(xì)胞。對于這些患者，醫(yī)生可以采用一種稱為工程T細(xì)胞受體（TCR）治療的方法。
這種方法通過從患者身上獲取T細(xì)胞，激活和擴(kuò)增這部分抗腫瘤T細(xì)胞的同時(shí)，還可以為T細(xì)胞配備新的T細(xì)胞受體，使其能夠試別特定的癌癥抗原。醫(yī)生可以通過這種方法為每個患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，可以使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。
提到大名鼎鼎的CAR-T，幾乎無人不知，CAR-T是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩款CAR T細(xì)胞療法：
這些治療方法已經(jīng)證實(shí)可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強(qiáng)烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。
剛剛提到的TIL和TCR治療只能在當(dāng)抗原與MHC結(jié)合時(shí)，呈遞癌細(xì)胞的抗原才能靶向和消除癌細(xì)胞。而當(dāng)科學(xué)家為患者的T細(xì)胞配備稱為CAR（CAR代表嵌合抗原受體）的合成受體時(shí)，這一瓶頸終于被突破。
CAR的主要優(yōu)勢在于，即使不通過MHC將抗原呈遞到表面，它們也能與癌細(xì)胞結(jié)合，這會使更多的癌細(xì)胞容易受到攻擊。但是，CAR T細(xì)胞只能識別自身在細(xì)胞表面自然表達(dá)的抗原，因此潛在的抗原靶標(biāo)范圍比TCR少。
鑒于其功能強(qiáng)大，研究人員正在針對多種癌癥類型探索新型的CAR。
新型B7-H3實(shí)體瘤CAR-T療法
（髓母細(xì)胞瘤/腎母細(xì)胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤）
近期來自斯坦福醫(yī)學(xué)院的Majzner教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)了全新一代針對實(shí)體腫瘤的CAR-T療法，這種特殊的CAR T細(xì)胞療法之所以被譽(yù)為最有希望的療法之一，是因?yàn)樗邢蛞环N在很多實(shí)體腫瘤中高水平存在的抗原--B7-H3，包括一些兒童癌癥。
迄今為止，關(guān)于B7-H3 CAR T細(xì)胞療法的數(shù)據(jù)令人鼓舞，并且沒有報(bào)告治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。
隨著早期臨床試驗(yàn)的計(jì)劃，很快就會對B7-H3 CAR T細(xì)胞的潛在臨床價(jià)值進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。
新型胰腺癌間皮素CAR-T療法
在賓夕法尼亞大學(xué)，Beatty的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種特異性針對間皮素的CAR。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的胰腺癌組織都過量產(chǎn)生一種叫做間皮素(mesothelin)的蛋白，針對該蛋白設(shè)計(jì)的Car-T細(xì)胞，能很好的識別并攻擊胰腺癌細(xì)胞。
這種理論已經(jīng)在小鼠試驗(yàn)中得到了完美的證實(shí)，接受普通T細(xì)胞治療的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受間皮素引導(dǎo)T細(xì)胞治療的動物平均生存96天，提高了78%！
在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會上公布的最新結(jié)果顯示，共有6名難治性轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者成功入組，并且所有患者都接受過2次或更多次治療。這些患者每周輸注間皮素 CAR T細(xì)胞3次，總共9次劑量。結(jié)果顯示有2名患者的穩(wěn)定疾病，其無進(jìn)展生存時(shí)間為3.8個月和5.4個月。
因此，這種新型療法在胰腺癌患者中是具有生物學(xué)活性，目前這項(xiàng)研究仍在臨床進(jìn)試驗(yàn)中（NCT03323944）。
中國研發(fā)國際上首個靶向claudin18.2的CAR-T療法！
Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)?；诖耍袊芯咳藛T開發(fā)了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細(xì)胞。
2019 ASCO年會上公布的最新數(shù)據(jù)顯示，靶向claudin18.2 CAR T細(xì)胞治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性。
11例評估對象中：
1例(胃腺癌)完全緩解；
3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解；
5例病情穩(wěn)定；
2例病情進(jìn)展；
總客觀緩解率為33.3%。
并且，CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，靶向Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發(fā)生脫靶毒性。
好消息是，這項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)率先由國內(nèi)胃腸道腫瘤享負(fù)盛名的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤科開展，評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細(xì)胞在晚期實(shí)體瘤中的安全性及功效。想?yún)⒓拥幕颊呖梢园匆髮⒉v資料提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行評估。
NK細(xì)胞全名自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer cell，NK），在核心的細(xì)胞軍團(tuán)中與T、B細(xì)胞并列的第三類群淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞存在于人的血液當(dāng)中，是“第一反應(yīng)者”，它就像是一直在體內(nèi)執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，在巡邏時(shí)，NK細(xì)胞不斷接觸其他細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)體內(nèi)出現(xiàn)異常細(xì)胞，馬上穩(wěn)、準(zhǔn)、狠等一時(shí)間處理掉。他們在T細(xì)胞部署之前攻擊并在靶細(xì)胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，引發(fā)癌細(xì)胞自我毀滅。它們還可以消除體內(nèi)循環(huán)的癌癥干細(xì)胞，有助于預(yù)防轉(zhuǎn)移。
臨床上正在探索的一種應(yīng)用涉及為這些NK細(xì)胞配備靶向癌癥的CAR。
近期，根據(jù)德克薩斯大學(xué)安德森分校癌癥中心 I / IIa期試驗(yàn)的結(jié)果，以CD19為靶點(diǎn)的臍血來源的嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細(xì)胞療法治療使患有復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）的患者出現(xiàn)臨床緩解，并且沒有重大毒性反應(yīng)。該試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
在參與該研究的11位患者中，有8位（73％）對治療有反應(yīng)，其中7位完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個月時(shí)無疾病跡象。
輸注后1個月內(nèi)對CD19 CAR NK細(xì)胞療法的反應(yīng)明顯，并且在輸注后1年內(nèi)確認(rèn)了這項(xiàng)治療的持久性。
這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細(xì)胞，并對它們進(jìn)行基因工程改造，引入可識別癌細(xì)胞表面靶標(biāo)的CAR。這些CAR NK細(xì)胞回輸給患者。
與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主?。℅VHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細(xì)胞攻擊受體中的健康細(xì)胞引起的破壞性疾病。由于NK細(xì)胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進(jìn)行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細(xì)胞來治療多個患者。 從診斷到癌癥治療的時(shí)間大大縮短。
免疫腫瘤學(xué)的潛力剛剛開始實(shí)現(xiàn)。揭開更多的冰山將會更加詳細(xì)地了解如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進(jìn)展，我們相信這種治療方法將在未來幾年攻克更多的瓶頸，取得重大突破，讓我們共同期待。
