您知道腫瘤也有“冷腫瘤”、“熱腫瘤”之分嗎？聽到這大家一定一臉懵逼，腫瘤還有冷熱之分？難道還要拿個溫度計去測測溫度嗎？
并非如此，這里指的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，是腫瘤免疫治療中的一個概念，即無免疫抗源性的腫瘤和有免疫抗源性的腫瘤。
有免疫源性的腫瘤，即我們所說的熱腫瘤，其癌細胞周圍和附近，聚集著不少免疫細胞，比如B細胞、T細胞、巨噬細胞等，對于這類PD-L1高表達的熱腫瘤，單獨使用PD-1/PD-L1的有效率就很不錯，通俗點講就是這類患者對免疫治療（PD-1、PD-L1、LAG-3、CTLA-4等）比較敏感。
反觀，我們再來談?wù)劅o免疫源性的腫瘤，即冷腫瘤，這種腫瘤中沒有或只有很少的免疫細胞，單獨使用免疫治療效果不佳，因此需要將“冷腫瘤”炒熱，成為“熱腫瘤”，通常就是一些聯(lián)合療法，如聯(lián)合化療、放療、溶瘤病毒、腫瘤疫苗、細胞免疫療法、某種靶向治療等。
將“冷”腫瘤變“熱”，溶瘤病毒激活人體NK細胞，有望實現(xiàn)雙殺
在2020年3月17日，國際知名腫瘤雜志《Immunology》雜志刊登了溶瘤病毒產(chǎn)品pelareorep的臨床前和患者數(shù)據(jù)，論文中主要對pelareorep調(diào)節(jié)人體NK細胞活性的機制進行了深入分析。這項結(jié)果進一步證明了pelareorep治療能夠介導(dǎo)NK細胞的激活，在直接殺死癌細胞的同時，刺激適應(yīng)性抗腫瘤免疫。
文中提到的pelareorep是一款處于臨床試驗階段的溶瘤病毒產(chǎn)品，這是一種靜脈注射的呼腸孤病毒，可誘導(dǎo)選擇性腫瘤溶解并使“冷”腫瘤變“熱”，通過先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)來治療多種癌癥。
該論文的著作者Matt Coffey博士則表示：“這些數(shù)據(jù)和以往的臨床數(shù)據(jù)證明了pelareorep可以產(chǎn)生由先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)驅(qū)動的強大且協(xié)同的抗癌免疫反應(yīng)，強調(diào)了pelareorep的雙重免疫作用機制?！?/span>
用病毒“借刀殺癌”，溶瘤病毒到底是何存在？
早在20世紀60年代，人類就發(fā)現(xiàn)患有已知病毒病原體感染的患者體內(nèi)出現(xiàn)癌癥消退的現(xiàn)象，這種消退現(xiàn)象引發(fā)了人們利用病毒用于腫瘤治療的熱潮。人們將這種選擇性地感染腫瘤細胞，具有胞內(nèi)自我復(fù)制能力并能最終裂解腫瘤細胞的病毒稱為溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）。
圖源為Generi Biotech官網(wǎng)
溶瘤病毒到底是個啥？它是一類能特異性感染和裂解癌細胞但是不損傷正常細胞的病毒。從字面意思上看，“溶瘤病毒”把腫瘤給干掉了，原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的腫瘤，頗有一番以毒攻毒的意味。
但是小編要在這里提醒一下，這里的病毒并不是一種特定的病毒，而是能夠被利用來控制腫瘤病情的病毒總稱，它們有相同的特征，都能感染腫瘤細胞。
總的來說，溶瘤病毒的設(shè)計理念，其實是三重抗癌：直接裂解癌細胞、“打草驚蛇”吸引免疫系統(tǒng)來攻擊、基因改造后攜帶天然免疫的刺激劑可以進一步促進抗癌免疫反應(yīng)。
截至目前，全球共有四款溶瘤病毒療法獲批：
全球第四款溶瘤病毒正式在日本上市，成為對抗惡性腦瘤新型武器
作為最常見的惡性腦腫瘤，腦膠質(zhì)瘤惡性程度高、生長快、病程短、術(shù)后易復(fù)發(fā)且高致殘，被認為是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。
面對比“癌王”更兇險的腦膠質(zhì)瘤，作為新型免疫療法的溶瘤病毒也加入了對抗惡性膠質(zhì)瘤的隊伍。
就在11月1日，世界上首款治療原發(fā)性腦瘤的溶瘤病毒療法Delytact（teserpaturev/G47Δ）正式在日本上市，用于治療惡性腦膠質(zhì)瘤。這意味著，溶瘤病毒正式接收患者了，國內(nèi)的患者也有機會申請這一全新的前瞻性免疫治療技術(shù)。
早在6月11日，日本第一三共公司宣布，溶瘤病毒療法Delytact獲日本厚生勞動省的批準，8月4日，日本厚生勞動省將溶瘤病毒療法Delytact納入公共醫(yī)療保險。這款療法不僅是全球第四款獲批上市的溶瘤病毒，更是首款治療原發(fā)性腦瘤的溶瘤病毒療法，這將在腫瘤治療史上留下濃墨重彩的一筆！
該獲批的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)可謂是一騎絕塵！結(jié)果顯示，溶瘤病毒治療組1年的生存率為92.3%（13例中有12例在治療后生存長達1年以上），與標準治療（替莫唑胺等放化療）1年生存期15%相比，高出6倍左右，顯著提升了惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存率。
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腦膠質(zhì)瘤很難根治，還有這些“黑科技”可以對付！
膠質(zhì)瘤很難根治，往往會復(fù)發(fā)，一些高級別惡性膠質(zhì)瘤（包括膠質(zhì)母細胞瘤、兒童腦干彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤DIPG等）更甚。在腫瘤復(fù)發(fā)后，根據(jù)患者的功能狀況可以考慮再次手術(shù)、放療、化療等綜合治療方案。術(shù)后如果后續(xù)能夠按照國際治療規(guī)范選擇當(dāng)今國際前沿的治療新療法、新藥物等，并且保證高標準的治療質(zhì)量，那總生存期和生存質(zhì)量將遠遠大于平均值。
除了上述提到的溶瘤病毒外，腦膠質(zhì)瘤患者在經(jīng)濟允許的條件下還可以嘗試硼中子療法、電場療法、質(zhì)子治療等。想要咨詢相關(guān)療法的癌友們可通過無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）提交病理資料、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等進行會診是否可以接受上述治療。
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對實體瘤重磅出擊！溶瘤病毒聯(lián)手CAR-T療法，療效勢不可擋！
近幾年來興起的CAR-T細胞療法可謂是腫瘤免疫治療中的一匹黑馬，它的出現(xiàn)代表了個性化癌癥治療的重大進步，特別是給血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者帶來重生的希望。
那么溶瘤病毒與CAR-T療法兩大“王牌”療法聯(lián)用是否會碰撞出“不一樣”的火花呢？一項2020年9月2日發(fā)表于國外知名雜志《Science Translational Medicine》上的臨床研究結(jié)果，對此進行了大膽的嘗試！
在這項新的研究中，研究人員將兩種強效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法結(jié)合起來，成功地靶向和根除單獨用CAR-T細胞療法很難治療的實體瘤。
在此臨床試驗的臨床前研究中，研究人員們早已通過對溶瘤病毒進行基因改造，使之進入腫瘤細胞，并誘導(dǎo)它們在腫瘤細胞表面上表達CD19蛋白。然后，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細胞來識別和攻擊這些實體瘤。
當(dāng)溶瘤病毒被添加到癌細胞中后，它迫使大量的CD19在癌細胞表面上表達（紫色）。圖片來自 City of Hope
參與這項研究的Saul Priceman博士說：“此研究表明溶瘤病毒是一種強大而有前途的方法，可以與CAR-T細胞療法戰(zhàn)略性地結(jié)合起來，以便更有效地靶向?qū)嶓w瘤。兩者的結(jié)合有強大的協(xié)同效果?！?/span>
這項臨床試驗將首先在實體瘤患者中測試OV19t的安全性。如果發(fā)現(xiàn)這是安全有效的，那么就可以依次測試溶瘤病毒和CAR-T細胞療法。該臨床試驗預(yù)計將于今年開始。
如何釋放身體內(nèi)的“抗癌力”？CAR-T療法將讓患者獲益更多
說到CAR-T療法，大家都熟悉的不得了！無癌家園小編之前的文章中已經(jīng)做過大篇幅的介紹。
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與其他免疫治療技術(shù)一樣，CAR-T細胞療法旨在加強免疫系統(tǒng)內(nèi)在的抗癌能力，這種療法是從患者的血液中提取T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。
隨后，這些改造之后的細胞在實驗室中經(jīng)過大量擴增，再被輸注回患者體內(nèi)，從而增大CAR T細胞在體內(nèi)的存活幾率。一旦存活，CAR T細胞將繼續(xù)在患者體內(nèi)繁殖，就像是一支裝備了最新武器，訓(xùn)練有素的軍隊，隨時會對癌細胞展開無情的攻擊。
CAR-T細胞療法的臨床試驗?zāi)壳吧婕暗搅瞬糠謨和统赡耆说难喊┌Y，如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等，以及部分實體腫瘤。
那么臨床試驗中的CAR-T療法的治療效果與醫(yī)師在現(xiàn)實世界中的臨床情況是否相符呢？針對這個疑惑，莫菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）在美國組織了一個由16家癌癥治療機構(gòu)組成的聯(lián)盟，目的只是想確定在ZUMA-1臨床試驗中看到的安全性和有效性對于使用目前市售的CAR-T療法治療的患者是否相似。
Yescarta(axicabtagene ciloleucel)是第一種被批準用于治療成人大B細胞淋巴瘤的CAR T細胞療法。而導(dǎo)致其批準的便是ZUMA-1臨床試驗（有83%的患者對該療法有反應(yīng)，其中58%的患者有完全反應(yīng)）。
該聯(lián)盟收集了298例完成單采術(shù)的患者的回顧性數(shù)據(jù)，這是去除患者T細胞的過程，目的是制造和管理Yescarta。
需要指出的是，這一組中有129名患者（43%）沒有根據(jù)ZUMA-1合并癥合格標準進行CAR T細胞治療的資格，總共有275名患者（92%）接受了Yescarta輸液，在ZUMA-1試驗中，有108位患者接受了Yescarta。
該雜志的通訊作者Frederick Locke博士說，“我們的分析發(fā)現(xiàn)，與ZUMA-1試驗結(jié)果相比，我們組患者的總體緩解率為82%，估計的12個月持久緩解率為47%”。
另外，他還補充道，“即使在合并癥很嚴重的患者中，持久的應(yīng)答率也令人鼓舞，這表明患者無需滿足ZUMA-1資格標準即可受益于阿昔單抗基因西洛韋酯?！?/span>
我們都知道，CAR-T療法最讓人擔(dān)心的，就是它的一個不良反應(yīng)——細胞因子風(fēng)暴（CRS），當(dāng)大量細胞因子（由免疫細胞釋放的小蛋白）迅速釋放到血液中時，就會發(fā)生這種免疫過激反應(yīng)，臨床表現(xiàn)就是發(fā)燒、心跳加快、呼吸困難和血壓低。
在ZUMA-1試驗中，接受Yescarta治療的患者中有11%經(jīng)歷了嚴重的CRS。但是令人驚訝的是，在現(xiàn)實環(huán)境中，該數(shù)字較低，為7%。
這仿佛說明了，現(xiàn)實環(huán)境中的CAR-T療效甚至更好！
共同第一作者兼助理研究員Michael Jain博士說，“我們的觀察結(jié)果是由于與ZUMA-1相比，tocilizumab和皮質(zhì)類固醇的使用量更大，這與不斷發(fā)展的毒性管理實踐模式相吻合，”
作者認為，這項研究表明，患者無需滿足ZUMA-1資格標準即可從Yescarta受益，包括年齡上限和患有基礎(chǔ)疾病的患者。
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目前，無癌家園有多款血液腫瘤及實體瘤的CAR-T臨床研究正在進行，有意向者可咨詢醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）具體評估病情！
小編有話說
除了上述報道的溶瘤病毒、CAR-T療法的臨床研究外，目前國內(nèi)外還有多種細胞免疫療法，如TILs療法、CAR-NK療法、樹突細胞疫苗、CTL療法、復(fù)合細胞療法等新技術(shù)。若想了解更多關(guān)于細胞免疫療法抗癌、預(yù)防復(fù)發(fā)的相關(guān)報道請持續(xù)關(guān)注無癌家園網(wǎng)站（400-626-9916）。
近年來，醫(yī)學(xué)研究者們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力開發(fā)新的攻克實體瘤的新技術(shù)，竭盡全力地采取組合療法。無癌家園醫(yī)學(xué)部相信在不久的將來，越來越多的臨床前/臨床試驗數(shù)據(jù)能夠不斷涌現(xiàn)，充分展示新型細胞免疫療法治療實體瘤的真正實力。
本文為無癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權(quán)！
