作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科 信豐智 范建高
范建高教授
在第51屆歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)召開(kāi)期間，首部歐盟國(guó)家《NAFLD臨床實(shí)踐指南》在大會(huì)上發(fā)布，該指南由EASL、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）和歐洲肥胖研究學(xué)會(huì)（EASO）聯(lián)合制訂，指南原文在線發(fā)表于《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）。我們邀請(qǐng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科范建高教授對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行呈現(xiàn)與點(diǎn)評(píng)。
指南發(fā)布背景
隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的全球化流行，近20余年非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及其嚴(yán)重類型——非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為慢性肝病愈來(lái)愈重要的病因，嚴(yán)重危害公眾健康。
為提高廣大醫(yī)生對(duì)NAFLD和NASH的診斷治療水平，規(guī)范脂肪肝及其相關(guān)疾病的診療行為，中國(guó)（2006和2010年）、亞太地區(qū)（2007年）、意大利（2010年）、歐洲（2010年）、美國(guó)（2012年）、韓國(guó)（2013年）、世界胃腸病學(xué)會(huì)（2014年）、日本（2015年）等相關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體相繼制定了NAFLD診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)；英國(guó)移植學(xué)會(huì)于2012年制定了NASH患者肝移植指南；加拿大和澳大利亞相關(guān)學(xué)術(shù)組織則分別于2007年和2013年制定了全科醫(yī)生脂肪性肝病診療指南；此外，2013年我國(guó)還出臺(tái)了《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議》。以上這些指南或共識(shí)意見(jiàn)對(duì)于所在國(guó)家和地區(qū)脂肪性肝病的篩查、診斷、評(píng)估、防治和隨訪起到了巨大的推動(dòng)作用。
4月6日，首部歐盟國(guó)家《NAFLD臨床實(shí)踐指南》問(wèn)世，與以往指南制定專家和機(jī)構(gòu)均來(lái)自消化病學(xué)會(huì)和肝病學(xué)會(huì)不同，該指南由EASL、EASD和EASO三個(gè)不同領(lǐng)域?qū)W會(huì)聯(lián)合制訂。該指南對(duì)NAFLD的篩查、診斷、治療和隨訪共提出38條推薦意見(jiàn)，主要針對(duì)成年患者，但對(duì)兒童NAFLD的診治亦提出一些建議。
這些推薦意見(jiàn)在EASL 2009年NAFLD專題研討會(huì)紀(jì)要的基礎(chǔ)上，參考了截至2015年4月的最新研究結(jié)果，根據(jù)證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度以及地方法規(guī)等制訂。因此，該指南反映了NAFLD臨床研究領(lǐng)域的新進(jìn)展、新技術(shù)和新理念。
指南亮點(diǎn)提要
與原有國(guó)外指南相比，該指南強(qiáng)調(diào)需要在肥胖、糖尿病和代謝綜合征患者中篩查NAFLD或NASH，強(qiáng)調(diào)對(duì)于NAFLD患者評(píng)估人體學(xué)指標(biāo)（身高、體重、腰圍及血壓等）以及代謝（包括糖尿?。┡c心血管危險(xiǎn)因素的重要性，這與我國(guó)2010版指南推薦內(nèi)容相似，但增加了一些循證依據(jù)；該指南首次將NAFLD根據(jù)有無(wú)肥胖、有無(wú)胰島素抵抗（IR）以及有無(wú)遺傳易感性進(jìn)行亞組分析。
盡管該指南提出磁共振波譜分析（1H-MRS）是定量肝臟脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)，也談到肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)在評(píng)估肝纖維化和脂肪肝中的作用，但是仍將超聲作為首選方法用于脂肪肝的診斷，將肝臟活檢作為判斷NASH和進(jìn)展性肝纖維化的唯一方法，建議應(yīng)用肝脂肪變性、炎癥、纖維化評(píng)分（SAF）代替NAFLD活動(dòng)性積分（NAS）。
該指南強(qiáng)調(diào)對(duì)于NASH、特別是合并進(jìn)展性肝纖維化的患者，必須給予針對(duì)肝病的藥物干預(yù)，并認(rèn)為合并2型糖尿病、代謝綜合征、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)增高等的NAFLD患者需要接受藥物干預(yù)，這同樣與我國(guó)2010版指南的精神相似，區(qū)別在于本次推薦用藥為吡格列酮（療效似乎可靠，但僅限用于合并2型糖尿病患者）、維生素E（短期治療耐受性和安全性較好）或二者聯(lián)用，關(guān)于療程只提出藥物治療半年以上轉(zhuǎn)氨酶不下降者需要停藥，而對(duì)于藥物治療有效或轉(zhuǎn)氨酶不高的患者未提出推薦意見(jiàn)，這部分患者的肝病用藥有可能會(huì)像降糖藥、降脂藥、降血壓藥那樣需要長(zhǎng)期應(yīng)用。
■鏈接
指南推薦內(nèi)容
NAFLD定義
（1）合并IR和（或）代謝危險(xiǎn)因素（如肥胖或代謝綜合征）的患者，需要通過(guò)評(píng)估肝臟是否有過(guò)度脂肪沉積判斷是否存在NAFLD（A1）。
（2）對(duì)于單純性脂肪肝患者需要評(píng)估是否存在繼發(fā)性NAFLD，包括詳細(xì)的酒精攝入情況調(diào)查；應(yīng)當(dāng)重視中等程度的酒精攝入與代謝危險(xiǎn)因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）。
（3）其他慢性肝病患者合并NAFLD可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟損傷的發(fā)生（B1）。
患病率與發(fā)病率
（4）所有單純性脂肪肝患者除檢測(cè)肝酶譜外，均應(yīng)篩查代謝綜合征。
由于NAFLD是不明原因肝酶異常的主要病因，持續(xù)性肝酶異?；颊呔鶓?yīng)篩查NAFLD（A1）。
（5）對(duì)于肥胖和（或）代謝綜合征患者，均應(yīng)行肝酶檢測(cè)和（或）超聲篩查NAFLD。
對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（年齡＞50歲、2型糖尿病、代謝綜合征）應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估有無(wú)進(jìn)展性肝臟疾?。ㄈ鏝ASH合并肝纖維化，A2）。
發(fā)病機(jī)制：生活方式與基因
（6）鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)生進(jìn)展中起著重要作用，飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣調(diào)查應(yīng)成為NAFLD篩查的重要組成部分（A1）。
（7）PNPLA3 I148M和TM6SF2 E167K基因變異與IR及代謝綜合征并不相關(guān)，具有此類變異的NAFLD患者可能具有更高的肝臟脂肪含量及NASH患病風(fēng)險(xiǎn)?；蚍中涂捎糜谔囟ɑ颊呋蚺R床研究，但不推薦作為常規(guī)檢測(cè)（B2）。
非侵入式診斷
脂肪變性
（8）NAFLD影像學(xué)診斷首選腹部超聲檢查，因?yàn)榭商峁└嘣\斷信息（A1）。
（9）當(dāng)無(wú)法獲得影像學(xué)診斷結(jié)果時(shí)（例如大型流行病學(xué)調(diào)查），血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)是可接受的診斷肝脂肪變性的替代指標(biāo)（B2）。
（10）1H-MRS是唯一可以定量評(píng)估肝臟脂肪含量的無(wú)創(chuàng)手段，可用于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究。但因其價(jià)格昂貴，不推薦用于日常臨床診療（A1）。
NASH
（11）NASH肝臟活檢組織學(xué)診斷依據(jù)是肝脂肪變性伴肝細(xì)胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥（A1）。
肝纖維化
（12）血清標(biāo)志物、肝纖維化積分及瞬時(shí)彈性測(cè)定可用于進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化低危人群無(wú)創(chuàng)診斷（A2），聯(lián)合使用這些無(wú)創(chuàng)措施可提高診斷準(zhǔn)確性并減少診斷性肝臟活檢的使用（B2）。
（13）臨床上可通過(guò)血清標(biāo)志物（或評(píng)分系統(tǒng)）和瞬時(shí)彈性成像技術(shù)聯(lián)合檢測(cè)肝纖維化進(jìn)展，但其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步證實(shí)（C2）。
（14）通過(guò)血清標(biāo)志物（或評(píng)分系統(tǒng)）和（或）瞬時(shí)彈性檢測(cè)診斷進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的準(zhǔn)確性較低，需要進(jìn)一步進(jìn)行肝臟活檢證實(shí)（B2）。
（15）對(duì)于肝臟疾病進(jìn)展較快的高?；颊?，隨訪監(jiān)測(cè)方法必須包括至少5年1次的再次肝臟活檢（C2）。
兒童NAFLD非侵入式檢查
（16）瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清標(biāo)志物有助于預(yù)測(cè)兒童肝纖維化，并減少肝臟活檢的使用（B2）。
NAFLD相關(guān)常見(jiàn)代謝紊亂
（17）胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（HOMA-IR）是評(píng)估無(wú)糖尿病患者群IR的替代方法，如已有適宜的參考值范圍則可被推薦用于臨床（A1）。
（18）對(duì)于合并代謝危險(xiǎn)因素的患者，HOMA-IR對(duì)NAFLD診斷的幫助作用有限；對(duì)于不明原因的脂肪肝個(gè)體，例如肝超聲診斷為脂肪肝但患者體重正常，HOMA-IR能夠證實(shí)胰島素敏感性改變，因而有助于IR相關(guān)NAFLD的診斷（B2）。
（19）HOMA-IR有助于隨訪期間特定病例NASH或肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，體重下降伴HOMA-IR改善預(yù)示代謝性危險(xiǎn)因素改善，有利于NAFLD病情改善（C2）。
肥胖
（20）肥胖是IR相關(guān)NAFLD的主要表型和疾病進(jìn)展危險(xiǎn)因素，因此需要加強(qiáng)對(duì)肥胖患者的隨訪（A1）。
（21）雖然大多數(shù)較瘦NAFLD患者較超重NAFLD患者代謝紊亂程度弱，但其仍存在IR和體內(nèi)脂肪異常分布，可能發(fā)生疾病進(jìn)展，因此同樣需要隨訪（B2）。
糖尿病
（22）NAFLD患者需要通過(guò)空腹（或隨機(jī)）血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）篩查糖尿病（A1），糖尿病高危人群應(yīng)盡量行標(biāo)準(zhǔn)口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）（B1）。
（23）2型糖尿病患者不論肝酶是否正常，均應(yīng)證實(shí)有無(wú)NAFLD，因?yàn)樘悄虿∈歉尾∵M(jìn)展的高危因素（A2）。
診斷評(píng)估方案及隨訪（表2、圖）
自然病史及并發(fā)癥
疾病進(jìn)展
（24）合并高血壓的NASH伴肝纖維化患者是疾病進(jìn)展的高危人群，故應(yīng)對(duì)此類患者進(jìn)行密切隨訪（B1）。
心血管疾病
（25）心血管事件是影響NAFLD患者預(yù)后的主要因素，因此應(yīng)對(duì)所有NAFLD患者進(jìn)行心血管系統(tǒng)篩查，至少應(yīng)做到對(duì)患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估（A1）。
肝細(xì)胞癌
（26）肝細(xì)胞癌可發(fā)生于尚未進(jìn)展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，且PNPLA3 rs738409（C>G）基因多態(tài)性可增加這種危險(xiǎn)，但目前對(duì)肝細(xì)胞癌的篩查時(shí)機(jī)及成本效益尚無(wú)推薦意見(jiàn)（B1）。
治療
飲食及生活方式改變（表3）
（27）提倡為NAFLD患者提供針對(duì)健康飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、旨在改變生活方式的計(jì)劃性課程（C2）。
（28）不伴有肝損傷或肝纖維化的NAFLD患者無(wú)需接受針對(duì)肝病的藥物治療，通常僅需通過(guò)飲食指導(dǎo)及體育鍛煉改善肝臟脂肪沉積（B2）。
（29）對(duì)于超重或肥胖的NAFLD患者，建議減重7%～10%以實(shí)現(xiàn)肝酶及肝組織學(xué)改善（B1）。
（30）飲食指導(dǎo)應(yīng)該兼顧限制熱量攝入和避免NAFLD促進(jìn)因素（如加工食品、高果糖添加食品），可以根據(jù)地中海飲食結(jié)構(gòu)對(duì)營(yíng)養(yǎng)素比例進(jìn)行調(diào)整（B1）。
（31）有氧訓(xùn)練及阻抗訓(xùn)練均可以降低肝臟脂肪含量，可根據(jù)患者嗜好、以能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持為原則選擇訓(xùn)練方式（B2）。
藥物治療
（32）NASH患者，特別是肝纖維化分期≥F2的患者應(yīng)接受藥物治療。對(duì)于病情較輕但疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)人群（如合并糖尿病、代謝綜合征、持續(xù)性ALT升高、炎癥壞死水平嚴(yán)重），也應(yīng)考慮給予藥物治療以預(yù)防疾病進(jìn)展（B1）。
（33）目前并無(wú)明確的藥物被推薦用于NAFLD的治療，吡格列酮（療效似乎可靠，但僅限用于合并2型糖尿病的患者）、維生素E（短期治療的耐受性和安全性較好）或二者聯(lián)合可用于NASH患者的治療（B2）。
（34）目前尚未明確藥物治療的最佳療程。對(duì)于ALT高于正常上限的患者，若藥物治療6個(gè)月ALT無(wú)明顯下降則應(yīng)停止治療；對(duì)于ALT正常人群，藥物治療的療程尚未明確（C2）。
（35）他汀類藥物可用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，并預(yù)防心血管事件發(fā)生，但并不能促進(jìn)或改善肝臟疾病。同樣，ω-3多不飽和脂肪酸可降低血清及肝臟脂質(zhì)水平，但尚無(wú)數(shù)據(jù)表明其對(duì)NASH改善有效（B1）。
兒童NAFLD
（36）飲食調(diào)整及體育鍛煉可改善兒童NAFLD患者脂肪性肝炎以及肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，但對(duì)于已經(jīng)存在的肝纖維化改善并不明顯。目前尚無(wú)藥物可以安全應(yīng)用于兒童NAFLD患者（B1）。
減肥手術(shù)
（37）外科減肥手術(shù)通過(guò)改善肥胖及糖尿病減少肝臟脂肪沉積，并可能延緩NASH進(jìn)展；前瞻性研究提示，外科手術(shù)可以改善包括纖維化在內(nèi)的NASH患者的組織學(xué)表現(xiàn)（B1）。
肝移植
（38）對(duì)于終末期肝病的NASH患者，可考慮進(jìn)行肝移植，雖然其心血管相關(guān)死亡率較高，但總體移植成活率同其他肝移植適應(yīng)證相似。
對(duì)出現(xiàn)肝功能衰竭和（或）肝細(xì)胞癌的NASH患者可考慮行肝移植（A1）。
小結(jié)
由于全球經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療衛(wèi)生資源參差不齊，歐洲《NAFLD臨床實(shí)踐指南》不可能兼顧全球不同國(guó)家和地區(qū)NAFLD的診斷、治療和篩查等問(wèn)題，并且由于相關(guān)國(guó)家和地區(qū)的實(shí)際情況以及指南發(fā)布時(shí)間不同，現(xiàn)有指南在某些問(wèn)題上存在不同意見(jiàn)。
制訂指南的最終目的是提高對(duì)NAFLD及相關(guān)疾病患者的診療水平和對(duì)NAFLD危害的認(rèn)知，為衛(wèi)生政策制定者提供循證依據(jù)，從而有助于相關(guān)政策的制定。該指南的問(wèn)世無(wú)疑將彌補(bǔ)現(xiàn)有診療指南的不足，并促進(jìn)我國(guó)NAFLD規(guī)范化診療的實(shí)施和推廣。
來(lái)自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》4月21日D4、D5版——EASL2016報(bào)道，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明
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