編者按
隨著肥胖、糖尿病和酒精濫用的全球化流行，近20余年來脂肪性肝病，特別是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為慢性肝病愈來愈重要的病因，嚴重危害公眾健康。目前NAFLD是包括我國在內(nèi)的全球第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要原因。
圖1.NAFLD的疾病譜
一、各國非酒精性脂肪性肝病指南概述
面對21世紀脂肪性肝病的嚴峻挑戰(zhàn)，早在2001年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組成立之初，我國就制訂了《酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》和《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》；2002年美國發(fā)布《NAFLD診斷的共識意見》后，我國隨之出臺《酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》和《NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)》。
為了進一步提高廣大醫(yī)生對脂肪性肝病的診斷治療水平，規(guī)范脂肪肝及其相關(guān)疾病的診療行為，中國（2006年和2010年）、亞太地區(qū)（2007年）、意大利（2010年）、歐洲（2010年）、美國（2012年）、韓國（2013年）、世界胃腸病學(xué)會（2014年）、日本（2015年）等相關(guān)學(xué)術(shù)團體相繼制訂NAFLD診療指南或?qū)＜夜沧R；英國移植學(xué)會（2012）則制訂了NASH患者肝移植指南；加拿大（2007）和澳大利亞（2013）則制訂了全科醫(yī)生脂肪性肝病診療指南；此外，2012年和2013年我國還分別出臺了《NAFLD相關(guān)代謝紊亂診治的專家共識》以及《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議》。以上這些指南或共識意見對于所在國家和地區(qū)脂肪性肝病的篩查、診斷、評估以及防治和隨訪起到了巨大的推動作用。為了在廣大群眾和非?？漆t(yī)生中普及脂肪性肝病的防治知識，2015年我國出臺全球首部科普版《中國脂肪肝防治指南》，目前已銷售近3萬冊。
圖2.國外NAFLD診療共識和指南
圖3.中國FLD診斷標(biāo)準(zhǔn)與指南共識
二、首部歐盟國家的NAFLD診療指南
2016年4月歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）年會正式發(fā)布了首部歐盟國家的NAFLD診療指南，與以往指南的制訂專家和機構(gòu)都是來自消化病學(xué)會和肝臟病學(xué)會不同，該指南由歐洲肝病學(xué)會（EASL）、糖尿病學(xué)會和肥胖學(xué)會聯(lián)合制訂。該指南對NAFLD的篩查、診斷、治療和隨訪共提出了38條推薦意見，主要針對成人但對兒童NAFLD的診治亦提出一些建議。這些推薦意見是在EASL 2009年NAFLD專題研討會（范建高教授應(yīng)邀演講亞洲NAFLD的流行病學(xué)）紀要的基礎(chǔ)上，參考了截止2015年4月的最新研究結(jié)果，根據(jù)證據(jù)等級和推薦強度以及地方法規(guī)等制訂。為此，該指南反映了NAFLD臨床研究領(lǐng)域的新進展、新技術(shù)和新理念。
與原有國外指南相比，該指南強調(diào)需要在肥胖、糖尿病、代謝綜合征患者中篩查NAFLD/NASH，強調(diào)對于NAFLD患者評估人體學(xué)指標(biāo)和代謝（包括糖尿病）及心血管危險因素的重要性，這與2010年我國指南推薦內(nèi)容相似但增添了循證依據(jù)；該指南首次將NAFLD根據(jù)有無肥胖或有無胰島素抵抗以及有無遺傳易感性進行亞組分析；盡管該指南提出磁共振質(zhì)譜分析是定量肝臟脂肪的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也談到肝臟瞬時彈性檢測在評估肝纖維化和脂肪肝中的作用，但是仍然將超聲作為首選方法用于脂肪肝的診斷，將肝活檢組織學(xué)檢查定位為判斷NASH和進展性肝纖維化的唯一方法，強調(diào)僅在臨床試驗中可考慮用磁共振質(zhì)譜分析評估肝臟脂肪變的改變；強調(diào)用SAF替代NAS用于NAFLD患者的病理診斷；強調(diào)對于NASH特別是合并進展性肝纖維化患者必須采用針對肝病的藥物干預(yù)，并認為合并2型糖尿病、代謝綜合征、ALT持續(xù)增高等的NAFLD患者需要藥物干預(yù)，這同樣與我國2010年版指南的精神相似，只不過仍只推薦使用吡格列酮（長期療效及安全性令人擔(dān)憂，僅用于合并T2DM的患者）和/或維生素E（可能增加全因死亡率、出血性腦卒中和前列腺癌風(fēng)險），對于療程只提出藥物治療半年以上轉(zhuǎn)氨酶不下降者需停藥，而對于藥物治療有效或轉(zhuǎn)氨酶不高者的療程未提出推薦意見。對于這些患者，針對肝病的藥物治療有可能會像降糖藥、降脂藥、降血壓藥那樣需要長期應(yīng)用，除非能夠及時有效控制肥胖癥。
三、我國2016年NAFLD診療指南推薦意見簡介
我國《NAFLD診療指南》繼2010年版發(fā)布后，指南制訂小組決定對其進行第三次修訂，分別于2015年8月和2016年4月在沈陽和上海召開了討論會議。此次更新由中華肝病學(xué)會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會整合分會內(nèi)分泌糖尿病專業(yè)委員會聯(lián)合完成，將從六個方面進行編寫：基本概念和術(shù)語、流行病學(xué)/篩查推薦意見、疾病轉(zhuǎn)歸/隨訪和監(jiān)測推薦意見、診斷與鑒別診斷/診斷的推薦意見、預(yù)防和治療/推薦意見，以及存在問題與展望。部分推薦意見如下：
（一）基本概念
NAFLD是胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括NAFL、NASH及其相關(guān)肝硬化和HCC。
1.規(guī)定肝活檢組織學(xué)切片大泡或大泡為主的脂肪變累及5%以上的肝細胞為脂肪肝（C2）。
2.規(guī)定男性每周平均飲用乙醇量超過210 g（女性為140 g）為過量飲酒（C2）。
3.規(guī)定滿足以下3項或3項以上者為代謝綜合征：①肥胖癥：BMI≥25 kg/m2和/或腰圍≥90 cm（女性≥80 cm）；②高TG血癥≥1.7 mmol/L和/或服用降脂藥物；③低HDL-C血癥：<1.03><1.29 mmol/l；④高血壓：≥130/85="" mmhg和/或口服降壓藥物；⑤高血糖：fbg≥5.6="">
（二）篩查推薦意見
1.NAFLD是肝酶異常的重要病因，血清ALT和GGT持續(xù)異常者應(yīng)篩查NAFLD（A1）。
2.代謝綜合征及其重要組分（肥胖、高TG血癥、2型糖尿?。┗颊咝枰ㄟ^肝功能試驗和B超檢測篩查NAFLD（A1）。
3.鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)生進展中起著重要作用，飲食及運動習(xí)慣調(diào)查是NAFLD篩查的重要組成部分（A1）。
4.PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K變異患者雖無IR但重度脂肪肝和NASH風(fēng)險高，基因分型目前僅用于特定患者或臨床研究（B2）。
（三）隨訪推薦意見
1.鑒于代謝綜合征及其組分（肥胖、高血壓、糖尿?。┦荖AFLD患者疾病進展的危險因素，需加強這類患者代謝、心血管和肝病及其并發(fā)癥的監(jiān)測（B1）。
2.合并IR和體內(nèi)脂肪異常分布的瘦人NAFLD同樣需要定期隨訪（B2）。
3.NAFLD患者需通過空腹血糖或HbA1c（A1）甚至OGTT（B1）篩查糖尿病。
4.心血管事件是影響NAFLD預(yù)后的主要因素，NAFLD患者應(yīng)進行心血管疾病篩查，并定期評估心血管事件風(fēng)險（A1）。
5.現(xiàn)有證據(jù)并不支持常規(guī)對NAFLD患者進行動態(tài)肝活檢，對于肝臟疾病進展快的高危NASH患者可以考慮每隔五年一次肝活檢（C2）。
6.NASH肝硬化患者應(yīng)該根據(jù)相關(guān)指南進行胃食管靜脈曲張和肝細胞癌的篩查（B1）。
7.暫不推薦對合并2型糖尿病、PNPLA3 rs738409 C>G但無肝硬化的NASH患者篩查HCC（B1）。
8.目前尚無足夠證據(jù)推薦NASH患者篩查結(jié)直腸腺瘤/腺癌（C1）。
（四）診斷和鑒別診斷推薦意見
1.疑診NAFLD/NASH患者，需排除過量飲酒、丙型肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、AIH以及DILI等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因（A1），并判斷是否并存CHB等肝臟疾?。˙1）。
2.慢性肝病合并NAFLD可能會導(dǎo)致更為嚴重的肝臟損傷,需要客觀評估代謝性危險因素在這類患者肝脂肪變和肝損傷中的作用（B1）。
3.所有脂肪肝患者除需檢測肝臟酶譜外，還應(yīng)篩查代謝綜合征相關(guān)組分，并重視適量飲酒與代謝性危險因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）。
4. HOMA-IR是評估無糖尿病成人IR的替代方法（A1），有助于體重正常且無代謝性危險因素的脂肪肝患者NAFLD的診斷（B2）。
5.脂肪肝的影像學(xué)診斷首選腹部B超（A1），因為B超可以提供額外的診斷信息。
6.血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)僅用于影像學(xué)資料缺如的大型流行病學(xué)調(diào)查脂肪肝的替代診斷（B2）。
7.磁共振質(zhì)譜分析（1H-MRS）可以準(zhǔn)確定量評估肝臟脂肪含量，目前主要用于科學(xué)研究和臨床試驗（A1）。
8.受控衰減參數(shù)（CAP）也可用于脂肪肝的定量評估，可以區(qū)分輕度與中重度肝脂肪變，但需排除BMI和SCD對檢測結(jié)果的影響（B1）。
9.NASH的診斷需肝活檢組織學(xué)證實，診斷依據(jù)為肝脂肪變合并氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥(A1)。
10.建議根據(jù)SAF積分將NAFLD分為NAFL和NASH，后者復(fù)分為早期NASH（F0，F(xiàn)1）、纖維化性NASH（F2，F(xiàn)3）以及NASH肝硬化（F4）。
11.代謝綜合征、2型糖尿病、血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）CK-18持續(xù)增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建議肝活檢組織學(xué)檢查明確診斷（A2）。
12.生物標(biāo)記物和評分系統(tǒng)以及肝臟瞬時彈性檢測可用于NAFLD患者進展期纖維化和肝硬化低危人群的無創(chuàng)診斷（A2），并可用于肝纖維化進展的隨訪監(jiān)測（C2）；這些方法即使聯(lián)合應(yīng)用診斷進展期肝纖維化和早期肝硬化的準(zhǔn)確性也較低，建議肝活檢組織學(xué)檢查明確診斷（B2）。
13.臨床上無創(chuàng)性檢測方法不能判斷脂肪性肝炎或肝酶異常的病因時，建議肝活檢組織學(xué)檢查協(xié)助診斷（B1）。
14.在將隱源性肝硬化歸因于NAFLD肝硬化時需認真排除其它原因（C2）。
（五）預(yù)防和治療推薦意見
1.提倡給NAFLD患者提供針對健康飲食和加強鍛煉的生活方式干預(yù)的行為治療（C2）。
2.對于合并超重和肥胖的NAFLD患者，只有體重減少3%～5%以上才能減輕肝脂肪變，減少7%～10%才能改善肝酶和肝組織學(xué)炎癥壞死，減少10%以上才能改善肝纖維化（B1）。
3.飲食指導(dǎo)應(yīng)兼顧限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)和避免不良膳食行為（B1）。通過低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來減輕體重，通常都可以減少肝臟脂肪沉積（A1）。
4.體育鍛煉（有氧訓(xùn)練及阻抗訓(xùn)練）均可以降低肝臟脂肪含量，可根據(jù)患者興趣以能夠長期堅持為原則選擇訓(xùn)練方式（B2）。
5.單純通過鍛煉可以減輕肝脂肪變，但對其他肝組織學(xué)指標(biāo)的改善作用仍待明確(B1)。
6.NAFLD患者不能過量飲酒，對于不飲酒或僅少量飲酒的NAFLD患者對于飲酒問題暫無任何推薦意見（B1）。
7.多飲咖啡和茶水可能有助于NAFLD/NASH患者的康復(fù)（C）。
8.ω-3多不飽和脂肪酸可安全用于NAFLD患者高TG的治療，但無證據(jù)表明可改善NAFLD（B1）。
9.血清TG大于5.6 mmol/L者需用貝特類藥物以減少急性胰腺炎風(fēng)險，但需警惕其肝毒性。
10.他汀可安全用于NAFLD患者降血脂治療以減少心血管事件，但無證據(jù)顯示可改善NAFLD（B1）。
11.二甲雙胍可以輔助減肥、改善IR和防治糖尿病，雖不能改善NAFLD患者的肝組織學(xué)損害，但可安全用于NASH患者糖尿病的防治（A1）。
12.皮格列酮可有效改善NASH患者的肝酶和肝臟組織學(xué)病變（B1），但長期療效和安全性有待明確，建議僅用于合并T2DM的NASH患者（B2）。
13.NAFL患者不需應(yīng)用保肝藥物，節(jié)制飲食和體育鍛煉可以改善肝臟脂肪沉積（B2）。
14.肝活檢證實的NASH特別是合并≥F2的患者應(yīng)接受保肝藥物治療（B1）。
15.高度疑似NASH但無肝活檢資料的NAFLD患者，例如：合并代謝綜合征、T2DM、血清ALT和/或CK-18持續(xù)升高，也可考慮應(yīng)用保肝藥物阻止肝病進展（B1）。
16.至今尚無任何保肝藥物被推薦用于NASH的常規(guī)治療。維生素E、雙環(huán)醇、水飛薊素（賓）、多烯磷酯酰膽堿、甘草酸制劑、S-腺苷蛋氨酸等藥物對NASH的療效有待進一步研究證實（C1），但需警惕維生素E長期使用的安全性。
17.目前尚未明確保肝藥物治療的最佳療程，建議保肝藥物連續(xù)使用1～2年以上（B1）。
18.對于ALT高于正常上限的患者，如果藥物治療6個月轉(zhuǎn)氨酶無明顯下降則應(yīng)改用其他保肝藥物（C2）。
19.治療肥胖和糖尿病的減肥手術(shù)可以減少肝臟脂肪沉積，并可能改善包括肝纖維化在內(nèi)NASH患者的組織學(xué)表現(xiàn)（B1）。
20.NAFLD/NASH不是肥胖癥患者減肥手術(shù)的禁忌證，除非有進展期肝硬化（A1）。
21.目前仍無足夠證據(jù)推薦減肥手術(shù)治療NASH（B1）。
22.NASH患者無論是肝病處于終末期還是出現(xiàn)肝細胞癌，其在移植名單上的排序應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范（C1）。
23.肝移植術(shù)后心血管死亡率較高，但總體生存率與其他病因肝移植相似（A1）。
24.對于嚴重或頑固肥胖患者以及肝移植術(shù)后NASH復(fù)發(fā)者，在肝移植手術(shù)時需考慮減肥手術(shù)（C2）。
四、總結(jié)與展望
鑒于全球經(jīng)濟和醫(yī)療衛(wèi)生資源參差不齊。歐洲指南不可能兼顧全球不同國家和地區(qū)NAFLD的診斷、治療和篩查等問題，并且由于相關(guān)國家和地區(qū)的實際情況以及出版時間的不同，現(xiàn)有指南在某些問題上存在著不同的意見。制訂指南的最終目的是提高NAFLD及其相關(guān)疾病患者的診療水平及其對NAFLD危害的認知，為衛(wèi)生政策制訂者提供循征依據(jù)從而有助于相關(guān)政策的制訂。范建高教授執(zhí)筆的第3版中國《NAFLD診療指南》以及再次參編的第2版《亞太地區(qū)NAFLD診療指南》亦將于2017年正式發(fā)布。這些診療指南的問世無疑將會彌補現(xiàn)有診療指南的不足并促進我國NAFLD規(guī)范化診療的實施和推廣。
（來源：《國際肝病》編輯部）
