【摘要】排卵、著床、妊娠維持等生殖過(guò)程皆是在生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控下完成的，生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)異?？赡軙?huì)導(dǎo)致女性不孕癥的發(fā)生。各類(lèi)生殖內(nèi)分泌疾病約占女性不孕癥的1/3，病種分類(lèi)繁雜，病理機(jī)制復(fù)雜，涉及性腺軸的多個(gè)環(huán)節(jié)。以國(guó)際共識(shí)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的診療指南為藍(lán)本，針對(duì)生殖內(nèi)分泌疾病如何導(dǎo)致不孕癥，提綱挈領(lǐng)地介紹主要生殖內(nèi)分泌疾病的助孕策略。
【關(guān)鍵詞】不育，女（雌）性；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；生殖技術(shù)，輔助
女性的生殖功能是在下丘腦-垂體-卵巢軸的精確協(xié)同作用下完成的，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都有可能會(huì)影響正常生理周期，發(fā)生排卵障礙或者黃體功能異常，最終導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。另外，某些類(lèi)型的生殖內(nèi)分泌疾病還會(huì)引起代謝疾病、心血管疾病甚至子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，影響患者的生活質(zhì)量。臨床上，約有三成不孕癥女性罹患各類(lèi)生殖內(nèi)分泌疾病，涉及整個(gè)性腺軸以及靶器官的多個(gè)部位和環(huán)節(jié)，病種繁多，分類(lèi)復(fù)雜。雖多以月經(jīng)異常和排卵障礙為臨床表現(xiàn)，其內(nèi)在發(fā)病機(jī)制和病理生理大相徑庭，故助孕手段各異。本文將緊扣主要生殖內(nèi)分泌疾病，以國(guó)際共識(shí)以及國(guó)內(nèi)診療指南為參考，按病種分別對(duì)其助孕策略加以論述。
1 多囊卵巢綜合征（PCOS）
PCOS是育齡期婦女中最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，也是導(dǎo)致育齡婦女繼發(fā)性閉經(jīng)和無(wú)排卵性不孕的最重要病因，在中國(guó)漢族婦女中的發(fā)病率約為6.5%。PCOS是一種臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的復(fù)雜疾病，其病因尚不清楚，癥狀復(fù)雜多樣，不同種族的人群呈現(xiàn)出各自的特點(diǎn)，故不同國(guó)家或地區(qū)有著不同版本的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011年，中國(guó)人群的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部發(fā)布并推廣：月經(jīng)異常是診斷PCOS的必要條件，此外還須符合下列兩個(gè)條件之一：臨床高雄激素血壓或生化高雄激素血壓和（或）超聲下的卵巢多囊樣改變。
針對(duì)PCOS的治療，歐洲人類(lèi)生殖與胚胎協(xié)會(huì)（EuropeanSociety of Human Reproduction and Embryology，ESHRE） 與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（AmericanSociety for Reproductive Medicine，ASRM）曾于2007年聯(lián)合推出PCOS不孕癥治療的共識(shí)，包括生活方式調(diào)整、藥物治療、手術(shù)治療以及輔助生殖治療4個(gè)方面，這一治療方案應(yīng)在診療實(shí)踐中予以貫徹。正式接受助孕治療之前，PCOS患者應(yīng)進(jìn)行充分的健康評(píng)估，針對(duì)性的給予戒煙、調(diào)整生活方式、補(bǔ)充維生素的建議。對(duì)于肥胖者，應(yīng)囑其調(diào)整生活方式并同時(shí)進(jìn)行體育鍛煉，一般認(rèn)為減輕5%～10%的體質(zhì)量有利于提高促排卵的有效性，降低妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率。對(duì)于高雄激素血癥的患者，主要應(yīng)用口服避孕藥改善其多毛、痤瘡的癥狀，視情況連續(xù)應(yīng)用3～6個(gè)周期。對(duì)于胰島素抵抗的患者，則應(yīng)用妊娠期相對(duì)安全的二甲雙胍，以500 mg/次，每日3次，口服2～3個(gè)月可降低血壓、空腹胰島素和血糖。氯米芬（clomifene citrate，CC）是治療PCOS不孕癥的一線促排卵方法，從月經(jīng)的第2～5天開(kāi)始用藥，持續(xù)5 d，起始劑量通常為50 mg，根據(jù)患者體質(zhì)量、年齡以及既往治療的反應(yīng)等因素，酌情增加劑量至100～150 mg，超聲監(jiān)測(cè)排卵或結(jié)合尿黃體生成激素（LH）試紙測(cè)定結(jié)果指導(dǎo)同房，應(yīng)用CC后排卵率可達(dá)80%以上，妊娠率可達(dá)30%～60%。必須指出的是，約有20%的患者呈現(xiàn)出CC抵抗，對(duì)于這部分患者，促性腺激素（Gn）則可作為二線促排卵治療方法，一般推薦小劑量緩增方案，以半支Gn啟動(dòng)，視卵巢反應(yīng)增加劑量，一般最大劑量為225 IU/d。應(yīng)用該方法排卵率為70%～90%，周期妊娠率為10%～20%。應(yīng)用Gn促排卵時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育以免多胎妊娠以及卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生。對(duì)于CC抵抗的PCOS患者，來(lái)曲唑作為相對(duì)安全的療法也是值得推薦的。與此同時(shí)，腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔（LOD）可以起到與Gn相當(dāng)?shù)拇倥怕研Ч?，且避免了多胎妊娠以?/span>OHSS等并發(fā)癥，特別是對(duì)于體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜29 kg/m2以及非高雄激素血癥的患者，妊娠率可達(dá)60%～70%。
輔助生殖治療是PCOS不孕癥的三線療法，主要適用于6個(gè)月以上的標(biāo)準(zhǔn)促排卵周期治療后，有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或者多種藥物及輔助治療無(wú)排卵并急切妊娠的患者。值得注意的是，由于PCOS疾病自身的特點(diǎn)，合適的Gn劑量窗口似乎比較窄，小劑量的Gn難以啟動(dòng)足夠數(shù)量的卵泡，而如若增加劑量不當(dāng)則容易發(fā)生卵巢高反應(yīng)，募集卵泡過(guò)多，雌二醇（E2）水平過(guò)高，OHSS以及高序妊娠的發(fā)生率都較其他患者偏高。因此，如PCOS患者有較好的卵巢儲(chǔ)備，可以考慮采用微刺激方案促排卵或者體外培養(yǎng)成熟（in vitro maturation，IVM）的策略，以經(jīng)濟(jì)、安全地取得較好的妊娠結(jié)局。另外值得一提的是，一項(xiàng)旨在對(duì)比促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）與GnRH激動(dòng)劑（GnRHa）的Meta分析得出了支持拮抗劑方案的結(jié)果，此Meta分析綜合了8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，2種方案所得的臨床妊娠率相似，但與激動(dòng)劑方案比較，拮抗劑方案可將OHSS的發(fā)生率降低約10%（95%CI：-0.14～-0.07）。
2 卵巢早衰（POF）
POF或卵巢功能不全（POI），是指月經(jīng)初潮年齡正?；蚯啻浩谘舆t，第二性征發(fā)育正常的婦女在40歲以前由于卵巢功能減退而持續(xù)停經(jīng)，并伴有明顯的雌激素缺乏癥狀，血中Gn升高卵泡刺激素[（FSH）＞40IU/L]。一般認(rèn)為，POF的患病率約為1%～2%，此病呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，病因繁多且復(fù)雜，目前已知遺傳、免疫、酶、手術(shù)以及放化療等都是POF的致病因素，尚有一部分原因不明的特發(fā)性POF。
由于此種疾病病因復(fù)雜，及病情進(jìn)展程度各異的特點(diǎn)，罹患POF并不意味著卵巢功能的枯竭，長(zhǎng)期隨訪顯示，高達(dá)20%的女性有可能恢復(fù)卵泡生長(zhǎng)和排卵，自行妊娠的概率為5%。對(duì)POF患者進(jìn)行助孕治療的關(guān)鍵在于及早干預(yù)，分辨病因，評(píng)估殘存卵巢功能，制定針對(duì)性的助孕策略。對(duì)于卵巢內(nèi)尚有卵泡者，主張現(xiàn)行使用雌孕激素人工周期替代治療半年到一年，在充分的激素替代療法（HRT）后試行促排卵治療，沒(méi)有HRT充分的雌激素刺激后的促排卵治療幾乎無(wú)成功報(bào)道，也極少有通過(guò)獨(dú)立的控制促排卵后IVF獲得妊娠的報(bào)道，所有的促排卵成功的報(bào)道幾乎都是發(fā)生在閉經(jīng)早期和經(jīng)雌激素補(bǔ)充后的偶然單發(fā)病例。對(duì)于有證據(jù)表明的免疫因素導(dǎo)致的POF，進(jìn)行相應(yīng)的免疫抑制治療是有益的。對(duì)于大多數(shù)的POF患者，贈(zèng)卵的體外受精-胚胎移植（IVF-ET）仍是最成熟、療效最確切的助孕手段，然而除了倫理以及法律方面的爭(zhēng)議，供卵稀缺是制約其推廣的首要瓶頸。另外，卵巢組織冷凍移植以及卵巢組織體外激活（in vitro activation，IVA）等治療手段僅有個(gè)案報(bào)道或尚在研究中，尚不具備推廣的條件。
3 高催乳素血癥（HPRL）
HPRL是較為常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，在人群中的患病率約為0.4%，在排卵障礙患者中占15%，此病常表現(xiàn)為卵巢功能障礙、黃體功能不足、卵泡未破裂黃素化、無(wú)排卵以及各種月經(jīng)異常，最終導(dǎo)致不孕，不孕婦女中約有15%～20%患有HPRL。其病因較多，藥物作用、生理活動(dòng)、垂體和下丘腦的病變都可以引起催乳素（PRL）的升高。
對(duì)于生理性以及藥物性的HPRL，解除誘發(fā)因素或停服相應(yīng)藥物便可達(dá)到降低PRL的目的。HPRL的主要治療方法是多巴胺受體激動(dòng)劑，以卡麥角林（cabergoline，商品名：Dostinex）為首選，手術(shù)治療和放療僅為補(bǔ)充治療。治療后生殖功能多可恢復(fù)正常，預(yù)后良好。多巴胺受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物是治療HPRL的一線藥物，相較國(guó)內(nèi)廣泛使用溴隱亭的情況，2011年內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（TheEndocrine Society）推出的HPRL治療指南推薦使用卡麥角林。與溴隱亭比較，卡麥角林是一種長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)垂體泌乳素細(xì)胞多巴胺受體D2有高度的選擇性和親和力，較少出現(xiàn)使用溴隱亭時(shí)出現(xiàn)的惡心、頭痛、嘔吐等不良反應(yīng)，且半衰期較長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，不良反應(yīng)較少以及無(wú)需每天服藥，因此其依從性更好，現(xiàn)已有研究報(bào)道卡麥角林在妊娠早期使用是安全的。卡麥角林起始劑量為0.25 mg，每周1次；1周以后增加為0.25 mg，每周2次；以后再增加至0.5 mg，每周2次。6～8周復(fù)查PRL并調(diào)整劑量，直至PRL水平以及月經(jīng)周期恢復(fù)正常。經(jīng)過(guò)上述多巴胺受體的治療，約90%的HPRL患者能夠恢復(fù)正常的月經(jīng)周期、排卵乃至生育。對(duì)于藥物治療后PRL恢復(fù)正常，但仍無(wú)排卵的患者，可聯(lián)合使用多巴胺受體激動(dòng)劑與CC誘發(fā)排卵，對(duì)于CC促排卵無(wú)效或垂體手術(shù)后垂體組織遭破壞、功能受損而導(dǎo)致低Gn性閉經(jīng)的患者，可使用外源性Gn促排卵。確定妊娠后應(yīng)立即停用多巴胺受體激動(dòng)藥。對(duì)于藥物治療無(wú)效、不耐受，以及藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)壓迫癥狀、腫瘤卒中等，并發(fā)癥包括視力障礙、下丘腦損傷、垂體功能低下等的患者可采用手術(shù)治療，經(jīng)蝶竇手術(shù)是最常用的手術(shù)方法。
4 子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）
EMs的發(fā)病率約為10%～15%，而在痛經(jīng)、性交痛、經(jīng)量多和不孕的人群中其發(fā)病率可增加5倍，且近年來(lái)有明顯的上升趨勢(shì)，但發(fā)病機(jī)制至今未明。針對(duì)EMs的診治，世界子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)會(huì)于2013年發(fā)布了蒙彼利埃共識(shí)，并全文發(fā)表于《Hum Reprod》雜志。2007年，以郎景和院士為首的中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組發(fā)布了中國(guó)的EMs診療規(guī)范，基于此規(guī)范，下面著重闡述EMs所致不孕的治療，見(jiàn)圖1。
EMs治療的目的是減滅和消除病灶、緩解并解除疼痛、改善和促進(jìn)生育、減少和避免復(fù)發(fā)。治療時(shí)，主要應(yīng)考慮年齡、癥狀嚴(yán)重程度、病變范圍、治療史以及患者的意愿。治療措施要規(guī)范化和個(gè)體化。主要治療方法有手術(shù)治療、藥物治療、介入治療以及輔助生殖治療等。對(duì)于排除了其他不孕因素，單純藥物治療無(wú)效的EMs不孕患者可行腹腔鏡檢查，以評(píng)估EMs病變類(lèi)型及分期。手術(shù)應(yīng)盡量徹底切除病灶，分離粘連，恢復(fù)解剖，保護(hù)卵巢組織，術(shù)中同時(shí)通液，并且行宮腔鏡檢查以了解宮腔的情況。單純抑制卵巢功能的藥物治療不改善Ⅰ～Ⅱ期EMs患者的生育率，因此不推薦使用。去除病灶和分離粘連可改善Ⅰ～Ⅱ期EMs患者的生育率，對(duì)年輕的輕中度EMs患者，術(shù)后應(yīng)期待自然妊娠半年，并給予排卵檢測(cè)以及生育指導(dǎo)；對(duì)不孕時(shí)間＞2年、年齡在35歲以上、輸卵管功能未明顯受損者，可采用促排卵治療，指導(dǎo)妊娠或者行人工授精；如治療3～4個(gè)周期仍未妊娠，則應(yīng)積極采取更加積極的輔助生殖技術(shù)進(jìn)行助孕；對(duì)于有高危因素者（年齡≥35歲、輸卵管有粘連且功能評(píng)分低、不孕時(shí)間≥3年，尤其是原發(fā)不孕、中重度EMs伴盆腔粘連，病灶切除不徹底、術(shù)后卵巢功能受損、伴有男方因素），IVF-ET應(yīng)作為其首選的治療方式。Ⅲ～Ⅳ期的患者應(yīng)直接采取IVFET的治療方式。已知EMs的存在影響IVF的成功率，在開(kāi)始促排卵以前如果使用GnRHa處理3～6個(gè)月可以提高成功率，推薦使用長(zhǎng)效GnRHa進(jìn)行超長(zhǎng)方案促排卵，但此種方案可能導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)，增加Gn用量。
總之，生殖內(nèi)分泌疾病涉及性腺軸及其靶器官的各個(gè)環(huán)節(jié)和部位，診斷重點(diǎn)在于查明疾病的發(fā)病部位和原因，明確疾病的進(jìn)展程度，排除并發(fā)癥，并充分尊重患者的意愿，綜合制定簡(jiǎn)單、有效、合理、科學(xué)的助孕計(jì)劃。在助孕治療前，應(yīng)針對(duì)疾病特點(diǎn)，去除疾病誘因，糾正疾病狀態(tài)，恢復(fù)排卵達(dá)到受孕目的。
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