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撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，基于干細(xì)胞的療法已成為再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵參與者，為患有不治之癥的患者打開了一扇新的大門。干細(xì)胞療法是一種新穎的治療方法，它利用干細(xì)胞的獨(dú)特特性，包括自我更新和分化潛能，通過向患者輸送外源性細(xì)胞，使人體受損細(xì)胞和組織再生，或用新的、健康的和功能齊全的細(xì)胞替換這些細(xì)胞，達(dá)到治療目的。間充質(zhì)干細(xì)胞是當(dāng)前最為火熱的臨床研究熱點(diǎn)，早前就已經(jīng)有報(bào)道稱這類干細(xì)胞具有治療上百種疾病的潛力。

近日，Nature雜志上發(fā)表了一篇綜述[1]，總結(jié)了最近使用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療人類疾病的最新臨床應(yīng)用研究，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺功能障礙、代謝/內(nèi)分泌相關(guān)疾病、生殖障礙、皮膚燒傷和心血管疾病，有助于促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化研究進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

在本綜述中，作者描述了不同類型的基于干細(xì)胞的療法，并概述了它們的定義、歷史和杰出的臨床應(yīng)用。

[1]可用于干細(xì)胞療法的不同細(xì)胞來源示意圖

間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛用于幾乎所有神經(jīng)元疾病的臨床試驗(yàn)中，其中使用骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）治療神經(jīng)元疾病的結(jié)果已在各種臨床試驗(yàn)類型中廣泛報(bào)道。

在一項(xiàng)為期2年的隨訪臨床試驗(yàn)中，16例腦卒中患者接受了BM-MSC輸注，結(jié)果顯示治療安全，并改善了運(yùn)動(dòng)障礙量表評(píng)分等臨床結(jié)局。

一項(xiàng)針對(duì)12例缺血性卒中患者的研究表明，使用自體血清在體外擴(kuò)增的自體BM-MSC改善了患者改良的Rankin量表（mRS），且在細(xì)胞輸注后20周，平均病變體積減少了1%。

在兩項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療SCI的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，間充質(zhì)干細(xì)胞被報(bào)告為安全且耐受性良好，與對(duì)照組相比，干細(xì)胞給藥組在美國脊髓損傷協(xié)會(huì)（ASIA）損傷量表（AIS）分級(jí)、AIS分級(jí)A級(jí)、ASIA感覺評(píng)分和膀胱功能的綜合方面有顯著改善。

在痙攣性腦癱疾病中，一項(xiàng)研究比較了BM-MSC和BM單核細(xì)胞（BMMNC）移植對(duì)105例患者的潛在療效，隨訪12個(gè)月，結(jié)果顯示，BM-MSC移植組的GMFM（粗大運(yùn)動(dòng)功能測量）和FMFM（精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能測量）評(píng)分均高于BMNNC移植組。

以上只是一些已發(fā)表的臨床實(shí)驗(yàn)舉例，許多大規(guī)模，多中心，隨機(jī)和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)正在不斷開展中。

[1]使用MSCs治療腦相關(guān)損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)

在過去十年中，由于空氣污染，吸煙行為，人口老齡化以及最近的呼吸道病毒感染（例如COVID-19），呼吸道疾病的發(fā)病率顯著增加。傳統(tǒng)治療側(cè)重于使用表面活性劑、人工呼吸支持、機(jī)械通氣和抗生素/抗炎藥緩解癥狀和預(yù)防疾病進(jìn)展，對(duì)受損氣道、肺泡液清除和炎癥反應(yīng)引起的其他問題的影響有限。間充質(zhì)干細(xì)胞以其免疫調(diào)節(jié)能力而聞名，顯示出減輕損傷和幫助損傷后肺恢復(fù)的潛力。

據(jù) ClinicalTrials.gov，從2017年至今已有159項(xiàng)研究測試了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肺部疾病的應(yīng)用，這表明使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療呼吸系統(tǒng)疾病的替代方法的趨勢。

COVID-19成為全球主要的肺部健康問題，臍帶已成為治療COVID-19的最常見的MSC來源，共有1047名患者參加了這些試驗(yàn)，大多數(shù)研究結(jié)果證明其可以減少炎癥反應(yīng)，改善肺功能，減少重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時(shí)間，增強(qiáng)肺組織再生和減少肺纖維化進(jìn)展方面的安全性和有效性。

[1]UC-MSCs是治療肺部疾病的良好候選者

當(dāng)前已經(jīng)提出了13項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用UC-MSCs治療支氣管肺發(fā)育不良，這些試驗(yàn)中的大多數(shù)使用UC-MSCs進(jìn)行I期和II期，重點(diǎn)是評(píng)估基于干細(xì)胞的治療的安全性和有效性，當(dāng)前已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明UC-MSCs有助于改善支氣管肺發(fā)育不良癥狀，且不良反應(yīng)較少，除此之外，給予低體重早產(chǎn)兒UC-MSCs可有效降低其患支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的記錄，全球有超過65萬COPD患者。間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD的目標(biāo)是促進(jìn)肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肺泡結(jié)構(gòu)的再生和肺功能的恢復(fù)。迄今為止，已經(jīng)有五項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用BM-MSCs作為治療COPD的主要干細(xì)胞，但其治療效果還需開展更大型的臨床試驗(yàn)方可明確。

內(nèi)分泌失調(diào)：內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)在糖尿病、甲狀腺疾病、生長障礙、性功能障礙、生殖功能障礙和其他代謝紊亂的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。對(duì)于一些當(dāng)前無法根治的內(nèi)分泌失調(diào)疾病，可以考慮采用干細(xì)胞療法。當(dāng)前已有多項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)，已發(fā)表出來的結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能降低空腹血糖和HbA1C水平和升高的C肽水平，有助于胰島的修復(fù)等。

不孕癥/生殖功能恢復(fù)：現(xiàn)代社會(huì)越來越多地面臨不孕不育問題，許多疾病與不孕癥有關(guān)，包括POF、非阻塞性無精子癥、子宮內(nèi)膜功能障礙和Asherman綜合征。一些個(gè)例研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療POF的療效，讓患者看到了希望。

傷口愈合與皮膚燒傷：燒傷是全球第四大常見損傷，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有18萬名患者死于燒傷。燒傷后的恢復(fù)取決于燒傷的嚴(yán)重程度和治療的有效性。迄今為止，完全逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重?zé)齻臍缧該p害在醫(yī)學(xué)上仍然無法實(shí)現(xiàn)，干細(xì)胞療法為燒傷患者提供了另一種選擇。一項(xiàng)在60名患者中進(jìn)行的研究表明，用自體BM-MSC或UC-MSCs治療，其全身表面積的10-25%被燒傷，結(jié)果顯示，兩種MSC類型都提高了愈合率并縮短了住院時(shí)間。類似臨床試驗(yàn)還有很多，其結(jié)果均證實(shí)了干細(xì)胞對(duì)燒傷的顯著療效。

[1]MSCs及其組織起源的性質(zhì)支持它們?cè)谥委煈?yīng)用中的使用

近年來，關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的潛在機(jī)制也不斷被探討。在某些損傷或缺血事件（例如腦損傷、中風(fēng)或腦癱）期間，物理血腦屏障（BBB）保護(hù)的完整性和效率受到損害，這使得MSC通過內(nèi)皮間隙的瞬時(shí)形成通過細(xì)胞旁運(yùn)輸穿過BBB。最近研究報(bào)告稱，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過細(xì)胞旁或跨細(xì)胞運(yùn)輸通過內(nèi)皮細(xì)胞片遷移，然后遷移到大腦的受傷或炎癥部位，起到修復(fù)作用。

神經(jīng)退行性疾病中的治療研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞參與軸突和功能性髓鞘再生過程，因此其在這一領(lǐng)域的應(yīng)用研究而顯著增加。在免疫調(diào)節(jié)功能方面，將人間充質(zhì)干細(xì)胞施用于經(jīng)受SCI或腦缺血的免疫功能正常的小鼠體內(nèi)，結(jié)果表明表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)損傷的短期神經(jīng)元保護(hù)功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫細(xì)胞炎癥調(diào)節(jié)的能力：（1）促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，（2）抑制T淋巴細(xì)胞活性，（3）刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的增殖和分化，以及（4）抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的活化。

圖片來源[1]

最新發(fā)表的神經(jīng)元疾病、內(nèi)分泌和生殖疾病、皮膚再生、肺發(fā)育不良和心血管疾病臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)，為使用不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療人類疾病提供了不同的方面和視角。

在過去的幾十年中，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的研究和治療由于其優(yōu)勢而取得了巨大的進(jìn)步。然而，在臨床應(yīng)用方面仍然需要解決一些重要的挑戰(zhàn)，以進(jìn)一步提高基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療的安全性和有效性。其中挑戰(zhàn)之一包括間充質(zhì)干細(xì)胞在給藥后的命運(yùn)，能否長期存活；另一個(gè)相關(guān)的挑戰(zhàn)則是輸注細(xì)胞的歸巢能力，歸巢能力決定患者所獲得的長期益處。未來，隨著這些挑戰(zhàn)的克服，相信間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)給疾病的治療帶來更多的福音！

參考文獻(xiàn)：

[1] Hoang DM, Pham PT, Bach TQ, et al. Stem cell-based therapy for human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):272. Published 2022 Aug 6. doi:10.1038/s41392-022-01134-4