指南共識(shí) l 2020
維生素D的爭(zhēng)議
第三屆國(guó)際會(huì)議聲明
編譯：張慧
河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科
DOI: 10.1002/jbm4.10417
圖表：陳康
摘要
第三屆維生素D爭(zhēng)議國(guó)際會(huì)議于2019年9月10日至13日在意大利古比奧舉行。該會(huì)議是繼2017年和2018年舉行的前幾次會(huì)議之后舉行的，旨在解決維生素D研究中的爭(zhēng)議話題。具體議題由會(huì)議指導(dǎo)委員會(huì)根據(jù)前幾次會(huì)議中仍存在爭(zhēng)議的領(lǐng)域選定。重新選擇了其他主題，這些主題反映了自上次國(guó)際會(huì)議以來(lái)出現(xiàn)的特定主題。專家們?cè)谡浇榻B和公開討論后達(dá)成了共識(shí)。
正如本文將詳細(xì)介紹的，在以下方面達(dá)成了共識(shí)：
營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的重要性和患病率
通常由陽(yáng)光照射產(chǎn)生的維生素D量
全球維生素D缺乏的患病率
血清25OHD濃度作為維生素D儲(chǔ)存最佳指數(shù)的重要性
維生素D缺乏的定義和閾值
維生素D類似物治療銀屑病的療效。
不確定和爭(zhēng)議的領(lǐng)域包括：
普通人群維持25OHD正常水平所需的每日維生素D劑量
代謝性骨病患者的補(bǔ)充建議
UVB暴露導(dǎo)致的皮膚維生素D生成
肝臟對(duì)25OHD代謝物的調(diào)節(jié)
維生素D過(guò)量的定義
急性疾病中的維生素D缺乏
生殖過(guò)程中的維生素D需求
在維生素D受體的影響下具有廣泛的細(xì)胞和器官活動(dòng)潛力
維生素D與人類主要疾病之間的潛在聯(lián)系。
關(guān)于后一個(gè)領(lǐng)域，會(huì)議內(nèi)容建議通過(guò)合理干預(yù)試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查研究。
前言
2017年（J Clin Endo-crinol Metab. 2019;104(2):234–40）和2018年（Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(1):89–116）第三屆維生素D爭(zhēng)議國(guó)際會(huì)議于2019年9月10日至13日在意大利古比奧舉行。會(huì)議的目的是召集全球領(lǐng)先的維生素D研究專家，以解決維生素D研究中的持續(xù)爭(zhēng)議和當(dāng)前辯論話題。在就特定主題進(jìn)行正式陳述之后，專家之間的討論被用來(lái)幫助解決懸而未決的問(wèn)題，并澄清不確定的領(lǐng)域。對(duì)2018年上一次會(huì)議的幾個(gè)核心問(wèn)題進(jìn)行了重新討論，如測(cè)定血清25OHD濃度的分析，這仍然是確定維生素D狀態(tài)的關(guān)鍵和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的定義也進(jìn)行了回顧。討論了新的領(lǐng)域，包括發(fā)展中國(guó)家維生素D的流行病學(xué)和25OHD閾值，以及如何根據(jù)人類發(fā)展不同階段的健康和疾病確定這些閾值。還討論了維生素D的治療作用以及最近隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)癌癥、心血管疾病和糖尿?。―M）的治療作用。很明顯，由于設(shè)計(jì)、采用的治療方案或受試者的基線維生素D狀態(tài)存在疑問(wèn)，最近試驗(yàn)的結(jié)果沒(méi)有定論。在這里，我們還確定了有關(guān)骨骼和非骨骼疾病中維生素D的問(wèn)題，這些問(wèn)題的共識(shí)正在形成或仍然缺乏。
達(dá)成共識(shí)的議題
營(yíng)養(yǎng)性佝僂病
營(yíng)養(yǎng)性佝僂病，由單純的維生素D或鈣缺乏或兩者兼而有之引起，仍然影響著全世界相當(dāng)數(shù)量的嬰兒和兒童。維生素D缺乏性佝僂病可以通過(guò)補(bǔ)充維生素D治療。人們一致認(rèn)為，嬰兒和大多數(shù)兒童每天需要補(bǔ)充大約400國(guó)際單位（或大一點(diǎn)的兒童需要600國(guó)際單位）的維生素D來(lái)預(yù)防佝僂病，這是因?yàn)橥ǔＲ苊庵苯颖┞对陉?yáng)光下，并且也不推薦非常年輕的人使用（Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(1):89–116）。然而，這種補(bǔ)充政策在許多國(guó)家要么沒(méi)有得到執(zhí)行，要么沒(méi)有得到充分執(zhí)行。
盡管亞洲和中東國(guó)家最常受到營(yíng)養(yǎng)維生素D缺乏的影響，但非洲和一些亞洲國(guó)家也發(fā)生鈣缺乏引起的佝僂病（J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;198: 105563）。對(duì)于0至6歲的新生兒和6至12個(gè)月大的嬰兒，充足的鈣攝入量分別為200毫克/天和260毫克/天，而對(duì)于12個(gè)月以上的兒童，膳食鈣攝入量<300毫克/天會(huì)增加佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)，且與血清25OHD水平無(wú)關(guān)（ Bone. 2020;136:115357）。對(duì)于12個(gè)月以上的兒童，根據(jù)膳食鈣攝入量可分為：充足=>500mg/天；不足=300-500mg/天，缺乏=<300mg/天（ J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):394–415）。
鈣缺乏性佝僂病的發(fā)病機(jī)制可能比以前認(rèn)為的更復(fù)雜。然而，我們確實(shí)知道減少鈣攝入會(huì)增加PTH分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致FGF-23分泌增加。PTH和FGF-23的增加導(dǎo)致尿磷酸鹽排泄增加。這一病理生理現(xiàn)象導(dǎo)致血清磷酸鹽減少，磷酸鹽與PTH一起增加了1,25（OH）D水平。升高的1,25（OH）D上調(diào)了許多基因，導(dǎo)致焦磷酸鹽（一種已知的骨礦化抑制劑）以及骨橋蛋白和小整合素結(jié)合配體N連接糖蛋白增加（SIBLINGS；圖1）（Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2019;24(4):213–9；J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2467–73.；JBMR Plus. 2019;3(8):e10190 ）。這些異常，以及低鈣和低磷酸鹽水平，是鈣缺乏性骨質(zhì)軟化癥特征的主要原因。盡管這種病理生理序列已經(jīng)在動(dòng)物身上得到證明，但很可能人類也受到同樣的影響。
圖1 慢性低鈣攝入引起佝僂病的發(fā)病機(jī)制。
目前，全球不同國(guó)家主要基于臨床體征的軟骨病發(fā)病率仍然很高（表1）?；谲浌遣≡谌虻膹V泛流行，應(yīng)成立一個(gè)工作隊(duì)來(lái)處理這一問(wèn)題。這樣一個(gè)由國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、國(guó)際肌肉骨骼研究學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)等學(xué)會(huì)的代表以及維生素D會(huì)議的代表組成的工作隊(duì)?wèi)?yīng)編寫并向世衛(wèi)組織提交一份計(jì)劃，在2030年前根除佝僂病。
表1 全球佝僂病流行情況
目前，在世界各地的不同國(guó)家，佝僂病的發(fā)病率仍然很高，主要是根據(jù)臨床癥狀（表1）（J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;136:201–6）。根據(jù)佝僂病在全球的普遍流行情況，應(yīng)成立一個(gè)工作隊(duì)來(lái)處理這一問(wèn)題。該工作組由國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、國(guó)際肌肉骨骼研究學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)等學(xué)會(huì)的代表組成，以及來(lái)自維生素D會(huì)議的代表應(yīng)制定并向世衛(wèi)組織提交2030年前根除佝僂病的計(jì)劃。
維生素D是由太陽(yáng)的UVB光產(chǎn)生的
維生素D是由太陽(yáng)UVB光（波長(zhǎng)約280至310 nm）產(chǎn)生的UVB光打開7-脫氫膽固醇的B環(huán)，這是膽固醇從頭合成的最后一步，并生成維生素D，在通過(guò)與血清維生素D結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合轉(zhuǎn)移到循環(huán)中之前，其經(jīng)歷熱誘導(dǎo)異構(gòu)化成維生素D3。
UVB光（波長(zhǎng)約為280至310nm）打開7-脫氫膽固醇的B環(huán)，這是膽固醇從頭合成的最后一步，并產(chǎn)生前維生素D，在通過(guò)與血清維生素D結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合轉(zhuǎn)移到循環(huán)中之前，其經(jīng)歷熱誘導(dǎo)異構(gòu)化成維生素D3。
短時(shí)間暴露在陽(yáng)光下有利于維生素D的產(chǎn)生，而長(zhǎng)時(shí)間暴露在紫外線下會(huì)導(dǎo)致曬傷和DNA損傷。更大的劑量會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)烈的峰值反應(yīng)，大致呈線性關(guān)系，線條的實(shí)際斜率由個(gè)體變異性定義，而個(gè)體變異性反過(guò)來(lái)又可能至少部分由遺傳決定因素解釋。隨著紫外線劑量的增加，簡(jiǎn)單的曬黑被更嚴(yán)重的曬傷所取代。相比之下，維生素D的形成是瞬間的，并且從非常小的紫外線照射到非常大的紫外線照射以時(shí)間依賴性的方式呈線性增加。維生素D皮膚光合作用的劑量反應(yīng)在小劑量紫外線照射下呈線性增加，達(dá)到平臺(tái)期的劑量遠(yuǎn)低于紅斑閾值劑量，與其他劑量反應(yīng)曲線有顯著不同；（圖2). (Sci-ence. 1980;210(4466):203–5.；Photochem Photobiol Sci. 2012;11(7): 1174–85 ) 。因此，短時(shí)間的紫外線照射可以增加維生素D光合作用。然而，有許多其他因素會(huì)影響維生素D皮膚光合作用，如年齡、膚色、防曬霜的使用、緯度、一天中的時(shí)間和季節(jié)。因此，對(duì)于普通人群安全有效的陽(yáng)光暴露劑量目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。此外，鑒于上述個(gè)體差異，嘗試全面指導(dǎo)似乎是不明智的。
圖2 紫外線照射的最小紅斑劑量（minimal erythema dose，MED）與DNA損傷水平、曬黑/曬黑和維生素D合成之間的關(guān)系。
維生素D缺乏流行
盡管由于人類行為（室內(nèi)工作、避光等）的原因，皮膚維生素D3的合成在陽(yáng)光充足的情況下會(huì)迅速發(fā)生，但維生素D缺乏的情況非常普遍。使用<20ng/mL（<50 nmol/L）的定義，世界上多達(dá)三分之一的人口缺乏維生素D，歐洲的比例高達(dá)40%（表2）（Lancet Glob Health. 2020;8(1):e134–42）。
表2 全球維生素D缺乏癥
全世界約7%的人口患有嚴(yán)重的維生素D缺乏癥，定義為<30nmol/L（或<12 ng/mL），不同國(guó)家和人群之間存在顯著差異。然而，全世界的高危人群中都存在嚴(yán)重的維生素D缺乏（ Br J Nutr. 2014;111(1):23–45）。維生素D缺乏的高危人群包括那些缺乏有效陽(yáng)光照射的人群。這可能是由于各種氣候、文化或宗教原因，以及皮膚色素沉著。長(zhǎng)期以來(lái)，維生素D缺乏在非洲被認(rèn)為是罕見的，但對(duì)非洲國(guó)家的系統(tǒng)分析表明，18%的非洲受試者存在嚴(yán)重的維生素D缺乏，根據(jù)文化/行為實(shí)踐，缺乏維生素D的群體普遍存在
25OHD是維生素D狀態(tài)的“最佳”標(biāo)志物
目前已經(jīng)廣泛接受血清25OHD濃度作為反映個(gè)體維生素D狀態(tài)的最佳指標(biāo)，并已被許多機(jī)構(gòu)用于確定維生素D飲食要求和監(jiān)測(cè)維生素D缺乏或不足的人群。然而，血清25OHD至少在歷史上，人們不認(rèn)為維生素D具有生理調(diào)節(jié)作用，因此其他指標(biāo)可能是維生素D狀態(tài)的更好指標(biāo)。值得注意的是，關(guān)于游離25OHD（未結(jié)合到載體蛋白）或24,25（OH）2D：25OHD的比值，是否更優(yōu)于總的25OHD。目前仍存在爭(zhēng)議。
25（OH）D3:24,25（OH）2D3的比率已被作為CYP24A1突變引起的特發(fā)性嬰兒高鈣血癥的診斷工具。然而，維生素D缺乏患者這個(gè)比率也升高，這些患者因CYP24A1酶下調(diào)引起的慢性腎病而接受透析（J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):2567–74；Clin Nutr. 2018;37(3):1041–5 ）。在某些情況下，1,25（OH）2D:25OHD的比率也可能是CYP27B1活性的有用標(biāo)志。
重要的是，維生素D研究數(shù)據(jù)受到血清總25OHD測(cè)定方法質(zhì)量變化的困擾，該方法已經(jīng)損害并繼續(xù)損害區(qū)分目前使用的不同指南的能力（Public Health Nutr. 2020;23(7): 1153–64）。同樣，與血清總25OHD相比，游離25OHD測(cè)量質(zhì)量的不確定性阻礙了其評(píng)估。對(duì)于25OHD和24,25（OH）D2，可使用參考方法改進(jìn)這些分析物的標(biāo)準(zhǔn)化。維生素D標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃（VDSP）和維生素D外部質(zhì)量保證計(jì)劃（DEQAS）鼓勵(lì)標(biāo)準(zhǔn)化。DEQAS在CDC標(biāo)準(zhǔn)化目標(biāo)值的支持下，30年來(lái)每季度監(jiān)測(cè)700到1000個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)25 OHD的能力。幾十年來(lái)，它記錄了有問(wèn)題的化驗(yàn)和試劑盒制造商（J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;177:30–5；http://www.deqas.org/ ）。DEQAS還通過(guò)血清樣本促進(jìn)24,25（OH）2D3和1,25（OH）2D檢測(cè)的準(zhǔn)確性。
目前，VDSP正在協(xié)調(diào)一項(xiàng)通過(guò)開發(fā)“真實(shí)”控制來(lái)協(xié)調(diào)直接免費(fèi)25OHD測(cè)量的努力（個(gè)人交流，克里斯·塞姆波斯教授）。最后，作為VDSP的一部分，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院膳食補(bǔ)充劑辦公室正在贊助開發(fā)1,25（OH）2D的參考方法，這將有助于標(biāo)準(zhǔn)化其在維生素D研究中的測(cè)量，并使其作用更加清晰（Nutrition.. 2013;29(7-8):953–7）。這種標(biāo)準(zhǔn)化努力對(duì)于推進(jìn)澄清什么是真正的維生素D依賴至關(guān)重要。
目前，VDSP正在協(xié)調(diào)通過(guò)開發(fā)“真實(shí)性”控制（個(gè)人通信，Chris T Sempos教授）來(lái)協(xié)調(diào)直接免費(fèi)25OHD測(cè)量的工作。最后，作為VDSP的一部分，國(guó)家衛(wèi)生研究院膳食補(bǔ)充劑辦公室正在贊助1,25（OH）2D參考方法的開發(fā)，。（Nutrition.. 2013;29(7-8):953–7）此類標(biāo)準(zhǔn)化工作對(duì)于進(jìn)一步澄清維生素D缺乏的真正原因至關(guān)重要。
目前，VDSP正在協(xié)調(diào)一項(xiàng)通過(guò)開發(fā)“真實(shí)”控制來(lái)協(xié)調(diào)直接免費(fèi)測(cè)量25OHD的工作（個(gè)人交流，克里斯·塞姆波斯教授）。最后，作為VDSP的一部分，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院膳食補(bǔ)充劑辦公室正在贊助開發(fā)1,25（OH）2D的參考方法，這將有助于使其在維生素D研究中的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化，并明確其作用（Nutrition.. 2013;29(7-8):953–7）。這種標(biāo)準(zhǔn)化努力對(duì)于進(jìn)一步明確什么是真正的維生素D缺乏至關(guān)重要。
然而，在維生素D代謝物的測(cè)定中，標(biāo)準(zhǔn)化并不是唯一的分析挑戰(zhàn)。在許多25OHD免疫分析中，患者或矩陣相關(guān)偏差是一個(gè)眾所周知的混雜因素，導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確，例如在孕婦或血液透析患者中。此外，在免疫分析中，25（OH）D3和25（OH）D2的藥效或釋放DBP的差異導(dǎo)致服用D2補(bǔ)充劑的受試者在測(cè)定血清25OHD濃度時(shí)出現(xiàn)重要問(wèn)題（Endocr Pract. 2018;24(12):1099–102）。這些問(wèn)題無(wú)法通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化措施解決，但在特定的免疫分析中是固有的；因此，這些免疫測(cè)定也必須改進(jìn)。這在普遍使用麥角鈣化醇的地區(qū)以及可能選擇避免使用膽鈣化醇的素食者中尤為重要。
維生素D缺乏的定義/閾值
正如各專家組提出的不同建議所指出的那樣，關(guān)于維生素D缺乏的定義仍存在爭(zhēng)議（Nat Rev Endocrinol. 2017;13(8):466–79）。然而，有兩點(diǎn)是一致的：所有年齡段25OHD水平低于12ng/mL（30nmol/L）提示明顯不足，而高于30 ng/mL（75 nmol/L）提示25OHD充足。相反，對(duì)于在12-30ng/mL（30-75nmol/L）之間的水平存在爭(zhēng)議。一些指南建議閾值定為20ng/ml（50nmol/L）（ J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(1):53–8），而其他指南推薦≥30ng/ml（75nmol/L）（ J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7): 1911–30）。這些討論很大程度上基于25OHD缺乏的標(biāo)準(zhǔn)化分析。
這些切點(diǎn)對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）具有關(guān)鍵意義。很少有臨床試驗(yàn)納入明確維生素D缺乏的受試者；其中一個(gè)例子是Chapuy及其同事的工作）（N Engl J Med. 1992;327 (23):1637–42；Osteoporos Int. 2002;13(3):257–64. ）。研究補(bǔ)充維生素D對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的受試者的影響的重要性無(wú)論怎樣強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)，因?yàn)榫S生素D是一種臨界營(yíng)養(yǎng)素（Nutr Rev. 2014;72(1):48–54），這意味著生理終點(diǎn)，如鈣吸收，以劑量依賴性方式增強(qiáng)，達(dá)到閾值，繼續(xù)高于該閾值，更高的水平不會(huì)導(dǎo)致更大的效果。如果臨床招募的受試者25OHD水平高于閾值，隨機(jī)讓受試者接受額外的維生素D大大降低了顯示補(bǔ)充益處的可能性。最近在主要同行評(píng)議期刊上發(fā)表的廣為宣傳的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)很好地說(shuō)明了這一混淆點(diǎn)（Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(6):438–47.；Contemp Clin Trials. 2012;33(1):159–71.；J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;164:318–25；Diabetes Care. 2014;37(12):3227–34 ）。如果對(duì)照組和補(bǔ)充組都在基線時(shí)開始攝入足夠水平的25OHD，則人們不會(huì)期望看到閾值營(yíng)養(yǎng)素的效果（PLoS One. 2017;12(7): e0180512）。
維生素D類似物是銀屑病的首選局部療法
維生素D類似物治療銀屑病的益處已得到公認(rèn)（Arch Derma-tol. 1987;123(12):1677–83a；An Bras Derma-tol. 2015;90(3):430–2；Eur J Dermatol. 2002;12(5):463–8）。外用維生素D類似物是銀屑病治療的首選，可以單獨(dú)使用，也可以與外用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用（J Drugs Derma-tol. 2009;8(8 Suppl):s9–16；Skinmed. 2012;10(6):356–60； Cochrane Database Syst Rev. 2009;2:CD005028；Pharmacogenomics. 2013;14(13):1623–34；J Drugs Dermatol. 2013;12(8):906–10；J Adv Res. 2015;6(6):793–804 ）。與皮質(zhì)類固醇不同，皮質(zhì)類固醇可能與快速免疫有關(guān)，局部使用維生素D類似物治療對(duì)所有年齡的患者都是長(zhǎng)期有效的，沒(méi)有副作用（Drugs Aging. 2014; 31(4):233–8；Dermatol Ther (Heidelb). 2016;6(2):125–42；Clin Exp Dermatol. 2016;41(5):564–6；J Dermatol. 2016;43(5):507–14；Der-matoendocrinol. 2011;3(3):180–6 ）。
未達(dá)成共識(shí)的主題
一般人群維持25OHD的正常水平，建議每天服用哪些劑量的維生素D？
如果嬰兒、兒童/成人和老年人沒(méi)有暴露在陽(yáng)光下，醫(yī)學(xué)研究所建議每天補(bǔ)充400-600-800國(guó)際單位的維生素D（ J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(1):53–8）。北歐和DACH(德語(yǔ))國(guó)家、澳大利亞和新西蘭、歐洲食品安全局、歐洲鈣化組織協(xié)會(huì)和國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)制定的指南認(rèn)可了這些建議（Food Nutr Res. 2013 Oct;3:57；Ann Nutr Metab. 2012;60(4):241–6；Med J Aust. 2013;198(3):142–3； European Food Safety Authority. Vitamin D: EFSA sets dietary refer-ence values. 2016；Eur J Endocrinol. 2019;180(4):P23–54.； Osteoporos Int. 2010;21(7):1151–4）。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（美國(guó)）建議對(duì)所謂的風(fēng)險(xiǎn)群體每天600U至2000U（J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7): 1911–30）。英國(guó)指南(營(yíng)養(yǎng)科學(xué)咨詢委員會(huì))建議任何年齡每天400IU（GOV.UK. SACN vitamin D and health report. [cited 2018 Oct 17]）。其他一些組織建議更高的劑量(4000-10000U/天)（ J Am Coll Nutr. 2015;34(4):359–65）。這些建議適用于沒(méi)有骨質(zhì)疏松癥或其他代謝性骨病的個(gè)人。不幸的是，這一點(diǎn)沒(méi)有得到許多組織或從業(yè)者的贊賞。錯(cuò)誤可能以兩種方式出現(xiàn)。首先，如果遵循一些機(jī)構(gòu)每天高達(dá)10，000國(guó)際單位的建議，過(guò)度關(guān)注骨骼健康的受試者可能會(huì)攝入過(guò)多。例如，據(jù)估計(jì)，美國(guó)有3%的成年人每天服用超過(guò)4000國(guó)際單位的維生素D補(bǔ)充劑（JAMA. 2017;317(23): 2448–50）。這種劑量可能是有害的，因?yàn)檫@種劑量可能會(huì)降低而不是增加骨密度或骨強(qiáng)度（JAMA. 2019; 322(8):736–45）。另一方面，使用相對(duì)較低的劑量可能對(duì)那些要求較高的人有害(例如，吸收不良或肥胖)。很明顯，有必要維生素D不足定義并達(dá)成共識(shí)，以解決每日補(bǔ)充劑量建議中存在的差異。
代謝性骨病患者有哪些補(bǔ)充建議？
在患有骨質(zhì)疏松癥或其他代謝性骨病的患者中，關(guān)于維生素D的討論與一般人群不同（Eur J Endocrinol. 2018;179(5): R239–59）。顯然，更強(qiáng)調(diào)首先保證25OHD水平完全高于閾值，以隨后的閾值為準(zhǔn)，無(wú)論是20ng/ml或30ng/ml(50或75nmol/l)。此外，有證據(jù)表明，當(dāng)維生素D和鈣的充足性得到保證時(shí)，抗骨質(zhì)疏松藥物的反應(yīng)可能會(huì)增強(qiáng)（Osteoporos Int. 2012;23(10):2479–87；Bone. 2012;51(1):54–8）。
博蘭及其同事最近進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)這一共識(shí)提出了質(zhì)疑（Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(4): 307–20）。在他們的綜述中，他們指出:“我們的發(fā)現(xiàn)表明，補(bǔ)充維生素D不能防止骨折或跌倒，也不能對(duì)骨密度產(chǎn)生臨床意義上的影響。他們以以下聲明結(jié)束了他們的討論:“使用維生素D補(bǔ)充劑來(lái)維持或改善肌肉骨骼健康幾乎沒(méi)有正當(dāng)理由”和“這個(gè)結(jié)論應(yīng)該反映在臨床指南中（Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(4): 307–20）。
首先，對(duì)他們的說(shuō)法提出異議的其他專家質(zhì)疑這種結(jié)論。Lips，Bilezikian和Bouillon( Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(2):85–6)指出，該薈萃分析排除了所有將鈣加維生素D與雙安慰劑進(jìn)行比較的研究。布恩和他的同事們多年前表明，有必要給予足量的鈣和維生素D來(lái)觀察骨折的減少情況（ J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1415–23）。韋弗及其代表國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)的同事得出了相同的結(jié)論（Osteoporos Int. 2016; 27(1):367–76），姚及其同事在最近的薈萃分析中也得出相同的結(jié)論（JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1917789）。
其次，超過(guò)60%的研究是短期的，不足1年。在如此短的時(shí)間內(nèi)期望抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的有益效果是不合理的。
第三，缺乏維生素D的個(gè)體(25OHD <12ng/ml或30nmol/l)在整個(gè)研究人群中只占極小的百分比:<2.1%。
第四，構(gòu)成骨折風(fēng)險(xiǎn)最高個(gè)體(18%)試驗(yàn)因依從性差(約50%)而受阻（Lancet. 2005;365(9471): 1621–8）。該薈萃分析的另一個(gè)缺陷是納入了間歇性補(bǔ)充高劑量維生素D的研究，這可能會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)（ JAMA. 2010;303(18):1815–22）。此外，這項(xiàng)薈萃分析的兩位主要作者分別發(fā)表了獨(dú)立的薈萃分析，他們得出結(jié)論，維生素D和鈣補(bǔ)充劑聯(lián)合使用可以降低老年人髖部和非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)（Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(4): 307–20；Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD000227）。在他們最新的薈萃分析中沒(méi)有提到或討論早期的綜述。其他專家也得出了類似的結(jié)論（Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(2):85–6；Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(2):86–7 ）。盡管如此，直到2019年ASBMR會(huì)議，爭(zhēng)論仍在激烈進(jìn)行，相反的觀點(diǎn)仍在表達(dá)（American Society for Bone and Mineral Research. Congratulations to Juliet Compston, M.D., for Winning the Golden Femur on Behalf of ASBMR in the ASBMR-ECTS Debate! 2019）。
紫外線照射皮膚產(chǎn)生維生素D
Holick及其同事領(lǐng)導(dǎo)的研究反復(fù)指出，一整天的陽(yáng)光照射可以產(chǎn)生10，000到25，000國(guó)際單位的維生素D（ J Invest Med. 2011;59(6):872–80；J Nutr. 2005;135(11):2739S–48S.；J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1–2):328–30）。在這一點(diǎn)上，在其他研究中已經(jīng)表明，土著，皮膚非常黑的馬賽人據(jù)說(shuō)每天能產(chǎn)生10，000或20，000國(guó)際單位的維生素D。最近的研究提出了陽(yáng)光對(duì)皮膚維生素D產(chǎn)生的影響程度的問(wèn)題。在加那利群島，年輕的丹麥婦女暴露在強(qiáng)烈的陽(yáng)光下，其25OHD增加，相當(dāng)于每天僅600至1000IU。通過(guò)比較每周三次全身紫外線照射和每天僅口服800國(guó)際單位的維生素D，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)光照射可以導(dǎo)致血清25OHD濃度增加（Br J Dermatol. 2012; 167(1):160–4；Br J Dermatol. 2019;181(5):916–31）。另一項(xiàng)來(lái)自加那利群島的丹麥年輕女性的研究顯示，每天暴露在陽(yáng)光下1周，血清中25OHD的水平僅增加20nmol/L（8ng/mL），相當(dāng)于每天口服800IU的維生素D（J Invest Dermatol. 2014;134(11):2806–13）。在加那利群島的另一項(xiàng)研究中，幾乎全身暴露在陽(yáng)光下的波蘭年輕志愿者的25OHD變化為28nmol/L或約12ng/mL，相當(dāng)于每天約600至1200IU（~15至30μg）的口服維生素D（Br J Dermatol. 2019;181(5):1052–62.）。最后，療養(yǎng)院居民每周三次背部暴露1000cm2，劑量為最小紅斑劑量的一半，在三個(gè)月內(nèi)，血清25OHD中位數(shù)從7.2ng/mL增加到24ng/mL（18nmol/L到60nmol/L），相當(dāng)于每天補(bǔ)充400IU/天（J Bone Miner Res. 1998;13(8):1238–42）。目前尚不清楚每天完全暴露在陽(yáng)光下會(huì)產(chǎn)生什么。是1000IU左右還是更接近10000IU？這個(gè)問(wèn)題的答案可能有助于解釋很少暴露在陽(yáng)光下的受試者每日維生素D的需要量。
肝臟對(duì)25OHD代謝的調(diào)節(jié)
肝臟對(duì)25OHD代謝的調(diào)節(jié)生化表明，組成性活性羥化酶CYP2R1使肝臟中的維生素D羥基化為25OHD。盡管這種酶是主要的轉(zhuǎn)化酶，但它并不是羥化發(fā)生的唯一途徑（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(39):15650–5）。最近的數(shù)據(jù)也對(duì)這種反應(yīng)的組成性質(zhì)提出了質(zhì)疑，證據(jù)表明這種酶受到幾種不同的控制機(jī)制的影響。例如，在禁食狀態(tài)下，可以觀察到CYP2R1表達(dá)顯著降低（Diabetes. 2019;68(5):918–31）。在糖尿病小鼠模型中，CYP2R1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)減少了50%（Diabetes. 2019;68(5):918–31）。本研究確定了糖尿病患者維生素D缺乏的新分子機(jī)制（包括PPARγ共激活因子a1和雌激素相關(guān)受體），并顯示了一種新的負(fù)反饋機(jī)制，調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)和維生素D之間的相互作用通路。糖皮質(zhì)激素受體的激活（通過(guò)地塞米松或其他皮質(zhì)類固醇）也抑制CYP2R1的活性。因此，與其將肝臟視為通過(guò)不受調(diào)控的CYP2R1酶將維生素D定量轉(zhuǎn)化為25OHD的組成工廠，不如將代謝和激素機(jī)制視為有效的。顯然需要更多的研究來(lái)更好地了解肝臟中25OHD的產(chǎn)生是如何調(diào)節(jié)的。
維生素D過(guò)量的定義
維生素D中毒的經(jīng)典概念被認(rèn)為是高鈣血癥可能發(fā)生的水平。血清25OHD水平超過(guò)100或150ng/ml（250或375nmol/l）可能導(dǎo)致高鈣血癥，因此，這些切入點(diǎn)成為許多權(quán)威機(jī)構(gòu)的參考框架，如醫(yī)學(xué)研究所、內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和參考實(shí)驗(yàn)室（Mayo Clin Proc. 2013;88(7):720–55）。
雖然將高鈣血癥確定為毒性閾值似乎是合理的，但其他毒性指標(biāo)，如高尿鈣，可能發(fā)生的水平要低得多（Menopause. 2014;21(11):1173–80.）。在Gallagher及其同事的研究中發(fā)現(xiàn)，30%的維生素D缺乏者在一年內(nèi)每天僅服用800至2000IU的維生素D，而僅9%患者發(fā)生了高鈣血癥。
加拉格爾和他的同事進(jìn)行了進(jìn)一步的人體研究，并由考夫曼和他的同事進(jìn)行了重新分析，研究表明，一年內(nèi)每天高達(dá)4000IU的維生素D攝入量導(dǎo)致血清25OHD<90ng/mL（J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):2567–74）。
維生素D的服用量與尿鈣排泄或高鈣血癥水平之間沒(méi)有關(guān)系。此外，高鈣尿是暫時(shí)的。然而，這些數(shù)據(jù)并不能令人信服地支持這種低劑量方案可能有害的觀點(diǎn)。維生素D的服用量與尿鈣排泄水平或高鈣血癥之間沒(méi)有關(guān)系。此外，在這些受試者中，半數(shù)受試者的高尿鈣是暫時(shí)的。然而，進(jìn)一步增加這些數(shù)據(jù)的不確定性的是，觀察到服用安慰劑的患者也有同樣的高鈣尿癥發(fā)生率。這些數(shù)據(jù)并不能令人信服地支持這種低劑量方案可能有害的觀點(diǎn)。事實(shí)上，大多數(shù)專家都同意高達(dá)4000IU的劑量可能是安全的（Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(6):438–47.；J Clin Densitom. 2011;14(2):79–84. ）。更引人注目的討論集中在與高劑量維生素D相關(guān)的跌倒風(fēng)險(xiǎn)上（JAMA. 2019; 322(8):736–45；J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173: 317–22；JAMA Intern Med. 2016;176(2):175–83）。間歇性高劑量給藥或定期給老年人服用維生素D，與25OHD>45ng/mL（>113nmol/L）的水平相關(guān)，可能導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加（JAMA. 2010;303(18):1815–22）。需要進(jìn)一步研究，以進(jìn)一步澄清這種25OHD水平是否確實(shí)會(huì)增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。
骨骼健康也是與高劑量維生素D的副作用相關(guān)的最新研究的重點(diǎn)。在卡爾加里對(duì)無(wú)骨質(zhì)疏松癥的健康志愿者進(jìn)行的研究中，其平均基線25OHD約為31至32ng/mL，與400 IU/天相比，以4000IU/天或10000IU/天的劑量使用維生素D治療3年，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了橈骨體積BMD（ JAMA. 2019; 322(8):736–45）。然而，無(wú)論是橈骨還是脛骨，均未觀察到顯著的骨強(qiáng)度差異。Burt及其同事從這項(xiàng)研究得出結(jié)論，4000 IU或更高劑量的維生素D作為骨骼健康的輔助手段沒(méi)有任何益處。
急性疾病中維生素D缺乏
在急性疾病的情況下，25OHD的水平可能較低，因?yàn)檠h(huán)DBP急劇減少（Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(2):188–93.）。血管內(nèi)急性液體轉(zhuǎn)移的稀釋效應(yīng)也可能是一個(gè)因素。此外，預(yù)先存在的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況也是一個(gè)因素。后一點(diǎn)表明，糾正不良的維生素D狀態(tài)可以降低發(fā)病率和死亡率。Christopher及其同事建議，在重癥監(jiān)護(hù)室的病人中，可能需要非常高劑量的維生素D才能獲益（Curr Opin Crit Care. 2016;22(4):332–8.）?？赡苄枰叩膭┝?，因?yàn)榧毙约膊』颊呖赡芊置诖罅康钠べ|(zhì)醇，這反過(guò)來(lái)會(huì)影響肝和腎臟對(duì)維生素D的羥基化（he principal vitamin D 25-hydroxylase, in vitamin D homeostasis. In Feldman D, ed. ；Ther Adv Endocrinol Metab. 2016;7(4):153–65. ）。
生殖過(guò)程中維生素D的需求
在生殖過(guò)程中使用維生素D的問(wèn)題上缺乏共識(shí)。
一方面，孕婦對(duì)維生素D的需求在懷孕或哺乳期間沒(méi)有增加。達(dá)到的25OHD水平不受任何一種生殖狀態(tài)的影響，也沒(méi)有證據(jù)表明婦女在懷孕或哺乳期間應(yīng)保持高于健康非懷孕理想值的25OHD水平。
另一方面，孕期母體維生素D缺乏會(huì)影響胎兒和新生兒的健康；因此，確保孕婦在懷孕期間的維生素D狀態(tài)得到優(yōu)化肯定是有意義的。這并不意味著婦女懷孕時(shí)比未懷孕時(shí)需要“更多”的維生素D。
在哺乳期，母親的維生素D狀況并不直接重要，因?yàn)楹苌儆芯S生素D進(jìn)入母乳，特別是因?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在低至高25OHD水平范圍內(nèi)，母乳中的鈣含量與母親的維生素D狀況無(wú)關(guān)。母乳喂養(yǎng)的嬰兒需要補(bǔ)充維生素D，而配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒需要補(bǔ)充配方奶粉中的維生素D。
盡管不同研究之間存在差異，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)表明，維生素D攝入高達(dá)2000IU/天對(duì)先兆子癇和妊娠期糖尿病（J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8): 2936–48）以及新生兒結(jié)局都有好處（Health Technol Assess. 2014;18 (45):1–19.；Ther Adv Musculoskelet Dis. 2016;8(4):124–35； Curr Opin Obstet Gynecol. 2014;26(6):438–47；J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1): 269-78.e1）。明確推薦在妊娠期維持生素D的正常水平似乎是合理的(BMJ. 2017;359:j5237.)。
在維生素D受體的影響下，細(xì)胞和器官活動(dòng)的廣譜性潛力
維生素D受體(VDR)幾乎存在于所有細(xì)胞和組織中。1a‐羥化酶CYP27B1也存在于全身和許多細(xì)胞類型中(Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):123–33)。據(jù)估計(jì)，脊椎動(dòng)物(從斑馬魚到小鼠再到人類)所有基因的3%至10%受1，25(OH)2D3的直接或間接控制(Mol Endocrinol. 2005;19 (11):2685–95)。這種進(jìn)化的無(wú)處不在表明維生素D在所有器官的功能中起著重要作用。在小鼠中以組織特異性方式刪除該基因的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一預(yù)期。對(duì)組織特異性KO實(shí)驗(yàn)的取樣表明，乳腺更容易患乳腺癌（Breast Cancer Res. 2012;14(3):211），心肌發(fā)生心肌肥大（Circula-tion. 2011;124(17):1838–47），肝臟變得肥胖(非酒精性脂肪肝綜合征)（J Hepatol. 2016;65(4):748–57；Hepatology. 2012;56(6):2180–7 ），前列腺發(fā)生增生（ J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1–2):368–71），動(dòng)脈粥樣硬化加速（Cell Rep. 2015;10 (11):1872–86），小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖產(chǎn)生抵抗力（Endocrinology. 2009;150(2):651–61）。相反，VDR的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致小鼠肥胖(J Biol Chem. 2011;286(39):33804–10)，但不會(huì)導(dǎo)致人類肥胖（Nat Rev Endocrinol. 2014;10(2): 79–87）。需要更多的工作來(lái)理解這些小鼠中的KO和過(guò)表達(dá)模型如何與人類病理生理學(xué)相關(guān)。
最近的死亡率數(shù)據(jù)顯示，低25OHD和全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)（ J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(7):3001–9.；Am J Epidemiol. 2017;185(8):720–6）。這些發(fā)現(xiàn)也在一個(gè)歐洲聯(lián)盟中觀察到（PLoS One. 2017;12(2):e0170791）。幾項(xiàng)對(duì)25OHD與總體死亡率和心血管死亡率的相關(guān)分析顯示，呈U形曲線（J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;195: 105480.）。一項(xiàng)基于75,000名患者，納入38項(xiàng)補(bǔ)充試驗(yàn)的的薈萃分析也顯示死亡率輕度下降，但具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]，0.94；95%可信區(qū)間，0.91-0.98）（Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470）。
孟德爾隨機(jī)研究檢驗(yàn)了維生素D對(duì)自身免疫性疾病的影響，三項(xiàng)獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)表明，維生素D水平的降低（比正常水平低5%到7%）顯著增加了患多發(fā)性硬化癥的易感性（Neurology. 2017 Apr 25;88(17):1623–9；PLoS Med. 2015;12(8): e1001866；Neurol Genetics. 2016 Sep 13;2(5):e97）。最后，一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)研究顯示了維生素D和1型糖尿?。═1DM）風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性（Diabetes. 2011;60(5):1624–31）。
關(guān)于小鼠癌癥的數(shù)據(jù)也令人感興趣。隨著年齡的增長(zhǎng)，1,25（OH）2D3基因敲除小鼠發(fā)生癌癥的機(jī)會(huì)更大（Int J Cancer. 2018;143(2):368–82），而且腸和乳腺細(xì)胞的增殖率也增加。盡管VDR陰性小鼠通常不會(huì)自發(fā)地發(fā)生更多的癌癥，但當(dāng)暴露于癌基因、抗癌基因缺失或暴露于致癌物或UVB光時(shí)，它們更可能發(fā)生一系列惡性腫瘤，如乳腺癌（Mol Cell Endocrinol. 2017;453:88–95.）、結(jié)腸癌（Eur J Cancer. 1998;34(13):2119–25）、皮膚癌（Front Physiol. 2016;12:296；J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;136:229–32），“癌癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)與多個(gè)事件相關(guān)。盡管這些小鼠的數(shù)據(jù)看起來(lái)很有說(shuō)服力，但孟德爾隨機(jī)研究在人類中并沒(méi)有得到支持?！?em>（Nat Rev Cancer. 2014;14(5):342–57；）
許多橫斷面、觀察性和回顧性研究都顯示維生素D水平低下與許多人類疾病相關(guān)（ PLoS One. 2018;13(3):e0194127；J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158–69；Sci Rep. 2018;8(1):9039； Circulation. 2008;117(4):503–11）。總的來(lái)說(shuō)，這些報(bào)告表明維生素D對(duì)大多數(shù)人體器官系統(tǒng)的健康有廣泛的影響。維生素D在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中作用的臨床前證據(jù)可能是最強(qiáng)的，因?yàn)閂DR和CYP27B1在免疫系統(tǒng)的先天和適應(yīng)性臂細(xì)胞中都有表達(dá)。此外，免疫細(xì)胞中的CYP27B1表達(dá)受復(fù)雜的先天免疫和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)（ PLoS One. 2018;13(3):e0194127；J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158–69；Sci Rep. 2018;8(1):9039； Circulation. 2008;117(4):503–11；J Steroid Bio-chem Mol Biol. 2007;103(3–5):316–21；Science. 2006;311 (5768):1770–3）。兒童和成人人群中都有廣泛的臨床證據(jù)表明，充足的維生素D可以減低病毒或細(xì)菌感染感染率（BMJ. 2017;356: i6583）。積累的證據(jù)表明，維生素D在自身免疫疾病中的角色都將是預(yù)防性的，而非治療性的。補(bǔ)充維生素D可能獲益的一種情況是在炎癥性腸病克羅恩病的治療中，對(duì)一系列小規(guī)模臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D可以降低疾病的嚴(yán)重程度（Medicine (Baltimore). 2018;97(46):e12662；Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(11–12):1146–58）。對(duì)克羅恩病患者進(jìn)行大規(guī)模RCT臨床試驗(yàn)以鞏固這些發(fā)現(xiàn)是很重要的。大規(guī)模RCT對(duì)于確定維生素D缺乏和疾病之間的關(guān)系是因果關(guān)系還是簡(jiǎn)單的關(guān)聯(lián)至關(guān)重要。
另一種與維生素D缺乏有關(guān)的疾病是糖尿病。已經(jīng)證明，維生素D通過(guò)作用于有缺陷的抑制細(xì)胞功能或通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)預(yù)防胰島炎和實(shí)驗(yàn)性糖尿病的進(jìn)展。這些觀察結(jié)果已經(jīng)得到臨床研究證實(shí)，研究表明，在兒童早期補(bǔ)充維生素D可能會(huì)降低患T1DM的風(fēng)險(xiǎn)（ Lancet. 2001;358(9292):1500–3；Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4): 208–19）。然而，進(jìn)一步的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充骨化三醇對(duì)新診斷的T1DM患者的胰島素分泌、胰島素敏感性或胰島素需求或骨轉(zhuǎn)換的改善有任何顯著影響（ Diabetes Care. 2010;33(9):1962–3；PLoS One. 2013;8(2):e56488 ）。
目前尚不確定妊娠期或出生時(shí)25OHD水平是否能降低兒童期T1DM的風(fēng)險(xiǎn)。然而，當(dāng)考慮到與遺傳變異的相互作用時(shí)，出生時(shí)較高的25OHD水平預(yù)示著發(fā)生T1D或胰島自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)降低（Diabetes Care. 2019;42(4):553–9；Diabetes. 2018;67(1): 146–54）。兒童或母親VDR單核苷酸多態(tài)性都可能降低VDR表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞增殖，從而增加自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)。
最近的維生素D評(píng)估（VIDA）、維生素D和ω-3（VITAL）以及維生素D和2型糖尿病（D2d）試驗(yàn)代表了將這些觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)性的嘗試實(shí)例（J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;164:318–25；N Engl J Med. 2019; 380(1):33–44；N Engl J Med. 2019; 381(6):520–30）。
心血管疾病
VIDA試驗(yàn)在5110名受試者中測(cè)試了平均3.4年內(nèi)每月劑量為100000 IU的維生素D3與安慰劑對(duì)心血管疾病的影響（JAMA Cardiol. 2017;2(6):608–16）。兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在VITAL試驗(yàn)中，維生素D組和安慰劑組在任何單個(gè)心血管事件（如心肌缺血）或復(fù)合心血管終點(diǎn)方面均無(wú)顯著差異（Lancet. 2001;358(9292):1500–3；）。
更大規(guī)模的VITAL試驗(yàn)（N Engl J Med. 2019; 380(1):33–44）對(duì)25,871名50歲以上的男性和女性進(jìn)行了測(cè)試，測(cè)試了5年內(nèi)每天2000國(guó)際單位的維生素D3對(duì)心血管事件和癌癥的影響。在患任何侵襲性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)上維生素D組和安慰劑組沒(méi)有顯著差異，乳腺癌、前列腺癌或結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)兩組之間也沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，在體重指數(shù)<25的人群中，任何侵襲性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)都有顯著降低。排除前兩年的研究，癌癥死亡率也有所降低。拉普及其同事的研究在這方面值得注意；他們表明鈣和維生素D似乎有降低新發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的作用，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
參與VITAL試驗(yàn)的一些研究人員隨后進(jìn)行的薈萃分析非常值得注意（ Ann Oncol. 2019; 30(5):733–43）。雖然VITAL試驗(yàn)顯示一個(gè)“信號(hào)”，似乎補(bǔ)充維生素D可以提高生存率，但對(duì)VITAL和其他幾項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D的受試者生存率顯著提高，但進(jìn)展中的癌沒(méi)有獲益。對(duì)于癌癥總發(fā)病率，納入了10項(xiàng)試驗(yàn)（6537例；3至10年隨訪；干預(yù)組達(dá)到的25OHD水平為54-135nmol/L）。在受試亞組中，癌癥風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)仍然為零，包括達(dá)到的25OHD水平超過(guò)100 nmol/L。癌癥總死亡率包括五項(xiàng)試驗(yàn)（1591例死亡；隨訪3至10年；54至135 nmol/L，達(dá)到干預(yù)組循環(huán)25OHD水平）?？俁R為0.87（95%CI，0.79-0.96；p=0.005），這在很大程度上歸因于每日給藥的干預(yù)措施（與不經(jīng)常給藥相反）。因此，這項(xiàng)最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D顯著降低了癌癥總死亡率，但并未降低癌癥總發(fā)病率。在Torfadottir研究中，目的是探討老年人診斷前循環(huán)25OHD水平是否與診斷后的總體和癌癥特異性生存率相關(guān)（Cancer Causes Control. 2019;30(4):333–42）。他們使用了來(lái)自AGES（基因/環(huán)境易感性）雷克雅未克研究的數(shù)據(jù)，該研究對(duì)進(jìn)入時(shí)未患癌癥的參與者（n=4619）進(jìn)行了研究，當(dāng)時(shí)采集了血液樣本進(jìn)行25OHD標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量。在后來(lái)診斷為癌癥的患者中，采用50-69.9nmol/L（20-28ng/mL）作為參考類別，比較四種25OHD類別，評(píng)估與癌癥風(fēng)險(xiǎn)、所有原因和癌癥特異性死亡率的相關(guān)性。
在初次抽樣后平均8.3年，919名參與者被診斷出患有癌癥。對(duì)照組和其他25OHD組與總癌癥發(fā)病率之間未觀察到相關(guān)性。平均診斷年齡為80.9（5.7）歲。在確診患者中，552人在隨訪期間死亡：67%死于癌癥。重要的是，25OHD<30 nmol/L（<12 ng/mL）的診斷前低水平與總死亡率增加顯著相關(guān)（危險(xiǎn)比[HR]，1.39；95%可信區(qū)間，1.03–1.88），與癌癥特異性死亡率無(wú)顯著相關(guān)性（HR，1.33；95%可信區(qū)間，0.93-1.90）。在診斷后存活2年以上的患者中，診斷前高水平25OHD(≥70 nmol/L）與總體低風(fēng)險(xiǎn)（HR，0.68；95%可信區(qū)間，0.46-0.99）和癌癥特異性死亡率相關(guān)（HR，0.47；95%可信區(qū)間，0.26-0.99）。在老年癌癥患者中，診斷前低血清25OHD水平（<30 nmol/L[<12 ng/mL]）與總體死亡率增加相關(guān)。
糖尿病
D2d試驗(yàn)檢測(cè)每天4000國(guó)際單位的維生素D3對(duì)顯性糖尿病發(fā)展的影響，該試驗(yàn)納入了男女共2423名受試者，年齡大于30歲，伴有糖尿病危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D組和安慰劑組在此期間糖尿病發(fā)病率沒(méi)有明顯差異。然而，對(duì)受試者進(jìn)行后續(xù)的分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，基線25OHD<12ng/ml(或< 30nmol/l )的受試者接受維生素D治療組糖尿病發(fā)病率減少了62%（N Engl J Med. 2019; 381(6):520–30）。
肺部、血壓和其他影響
此外，根據(jù)VIDA試驗(yàn)，補(bǔ)充維生素D的患者的中心血壓顯著降低(?7.5 mmHg，p=0.03）（J Am Heart Assoc. 2017;24;6(10):e006802），服用非甾體抗炎藥的患者數(shù)量顯著減少（RR，0.87，p=0.01）（Pain. 2018;159(6):1074–82）。此外，向正常人群和維生素D缺乏人群給予維生素D可改善肺功能（Nutrients. 2017;9(12):1353），并減少與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失，和meta分析一致（J Intern Med. 2017;282(5):452–60；J Bone Miner Res. 2018;33(8):1464–9）。在15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析中，維生素D缺乏者每日或每周補(bǔ)充維生素D，定義為血清25OHD水平<10 ng/mL，可將急性呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)降低30%（優(yōu)勢(shì)比，0.30；95%可信區(qū)間，0.17-0.53）（ BMJ. 2017;356: i6583）。
方法問(wèn)題
不幸的是，VIDA、VITAL和D2d研究的共同缺點(diǎn)是大多數(shù)受試者中基線25OHD水平在并不確定。25OHD平均基線水平VIDA（24.2ng/mL或60.5 nmol/L）、VITAL（30.8 ng/mL或77.0 nmol/L）和D2d（28.2 ng/mL或70.5nmol/L）都在醫(yī)學(xué)研究所定義的正常范圍內(nèi)。只有33%的VIDA、12.7%的VITAL和20.7%的D2d受試者25OHD水平低于20ng/mL（50 nmol/L）。這些研究的一個(gè)重要結(jié)論是，它們并沒(méi)有顯示維生素D缺乏的人群會(huì)因補(bǔ)充維生素D而受益，因?yàn)檫@些人群已經(jīng)補(bǔ)足了維生素D。如前所述，如果受試者已經(jīng)超過(guò)了閾值營(yíng)養(yǎng)素的水平，給予更多不一定會(huì)獲益更多。因此，基于這些研究，聲稱維生素D對(duì)癌癥、心血管系統(tǒng)或糖尿病的發(fā)生沒(méi)有影響是沒(méi)有證據(jù)支持的。這一陳述重要性的線索來(lái)源是對(duì)D2d研究的事后分析，在該研究中，維生素D缺乏的受試者，即基線水平為25OHD<12 ng/mL（30 nmol/L）的受試者，如果在維生素D治療組中，發(fā)現(xiàn)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低（心率，0.38；95%可信區(qū)間，0.18-0.80）圖3。上面提到的其他線索與血壓和肺部感染有關(guān)，其中維生素D似乎確實(shí)具有有益的作用。
圖3 可觀察到積極影響的25OHD閾值
另一個(gè)方法論問(wèn)題是研究的持續(xù)時(shí)間。人們必須考慮在癌癥、心血管疾病或糖尿病發(fā)展之前多長(zhǎng)時(shí)間必須進(jìn)行干預(yù)以影響顯性疾病的發(fā)展。例如，托法多蒂爾研究的平均持續(xù)時(shí)間為8.3年，從沒(méi)有癌癥跡象到癌癥診斷。補(bǔ)充維生素D 5年或更短時(shí)間是否有可能改變癌癥變得明顯的時(shí)間進(jìn)程？致癌作用通常是一個(gè)緩慢的過(guò)程，在未確診的情況下以逐步的方式進(jìn)行，甚至可能在確診前很多年。因此，即使在5年的干預(yù)期內(nèi)不能降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是一旦發(fā)生癌癥，補(bǔ)充維生素D可以提高生存率的發(fā)現(xiàn)，也是證明保持足夠維生素D水平有益的一個(gè)主要因素。
需要對(duì)缺乏維生素D的受試者群體進(jìn)行嚴(yán)格的維生素D補(bǔ)充研究，并將其與足夠水平的維生素D進(jìn)行比較，以解決圍繞維生素D潛在/據(jù)稱的非骨骼效應(yīng)的爭(zhēng)議。對(duì)于癌癥和心血管疾病等終點(diǎn)，需要超過(guò)5年的研究，以清楚地證明風(fēng)險(xiǎn)效益的存在與否。癌癥存活的益處似乎得到了確鑿的證明。
結(jié)論
結(jié)論在這篇綜述中，我們強(qiáng)調(diào)了維生素D作為一種營(yíng)養(yǎng)素和細(xì)胞作用調(diào)節(jié)因子的共識(shí)和不確定性。雖然營(yíng)養(yǎng)性佝僂病在全世界范圍內(nèi)定義明確且高度流行，但需要全球共同努力根除這種可治愈的疾病。更好地理解維生素D的內(nèi)源性產(chǎn)生及其代謝調(diào)節(jié)，以及開發(fā)具有適當(dāng)質(zhì)量控制的通用分析方法，仍然是有價(jià)值的追求目標(biāo)。盡管動(dòng)物數(shù)據(jù)為維生素D的非骨骼效應(yīng)的假說(shuō)提供了有用的背景，但從一些薈萃分析以及最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)看，人類研究并沒(méi)有得出任何明確的結(jié)論。我們期待著未來(lái)精心設(shè)計(jì)的研究，能夠清楚地確定維生素D的作用在多大程度上是無(wú)處不在的，并延伸到骨骼之外。
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