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多年來，褪黑素被認(rèn)為是一種動物激素，參與同步晝夜節(jié)律、血壓調(diào)節(jié)和季節(jié)性繁殖，但90年代，在植物中也被發(fā)現(xiàn)，作為一種常見的兩親分子，能夠滲透和影響所有細胞的活動。色氨酸作為必需氨基酸，通過特定莽草酸途徑在植物中從頭合成，合成過程分七步將莽草酸轉(zhuǎn)化為分支酸——某些芳香族氨基酸前體，如色氨酸。動物進食，然后通過蛋白質(zhì)降解釋放出色氨酸。5-羥色胺和褪黑素均可在植物和動物中合成，但合成機制不同。分別由作為中間體的色胺和5-甲氧基色胺，或5-羥基色氨酸和乙酰—5-羥色胺合成，如圖1。

這些途徑由位于葉綠體和線粒體中的特定酶調(diào)控。植物中合成的褪黑素對脊椎動物質(zhì)膜與特定受體的結(jié)合有直接作用。對于動物和人，褪黑素生物合成發(fā)生在松果體和線粒體中，它的生物合成途徑受光線強弱的抑制和促進。褪黑激素的釋放遵循視交叉上核對日光變化所產(chǎn)生的晝夜節(jié)律，因此，這種內(nèi)部的“時間生物”物質(zhì)使生物節(jié)律正?；?，并調(diào)節(jié)其他生物分子(激素、神經(jīng)遞質(zhì)等)的時間和過程

2. 褪黑素在植物中的作用和功能

褪黑素已在多種植物中被發(fā)現(xiàn)，在葉片，莖，根，果實和種子中以不同比例存在。它的發(fā)生、分布和生物利用度以及對人類健康的潛力不僅因物種(藥用或食用植物)不同而不同，也因生長條件不同而不同。雖然褪黑激素作為植物激素的作用機制有待研究，但它參與諸如生長調(diào)節(jié)和光合作用等過程的作用已被證實。褪黑素作為代謝調(diào)節(jié)劑以及環(huán)境脅迫保護者在植物中扮演著重要的角色，可以提高植物對病原體的抵抗能力。在植物暴露于生物脅迫(如病毒、真菌感染)或非生物脅迫(如極端溫度、毒素、土壤鹽堿度增加、干旱)后，其合成上調(diào)。在體外條件下其具有殺滅結(jié)核分枝桿菌和多重耐藥菌的能力。在植物-真菌相互作用模型中，褪黑素在植物抗灰霉病中起關(guān)鍵作用，降低了疫病菌抗逆性。植物暴露在非生物和生物脅迫下，會導(dǎo)致內(nèi)源性褪黑素水平的增加，并誘導(dǎo)絲裂原活化的蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)和相關(guān)的防御反應(yīng)。有關(guān)植物的褪黑素生長和防御反應(yīng)是復(fù)雜的,涉及到特定的信號通路和分子。最重要的是兩親性一氧化氮(NO)穿過細胞膜,引起各種快速生理反應(yīng),例如一氧化氮誘導(dǎo)的s -亞硝基化參與防御反應(yīng)，植物生長調(diào)節(jié)和氧化穩(wěn)態(tài)。外源性褪黑素誘導(dǎo)內(nèi)源性NO增加，上調(diào)防御相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，增強抗逆性，促進糖和甘油的生成，導(dǎo)致水楊酸和NO水平升高。植物中的褪黑素和一氧化氮可以協(xié)同作用，促進側(cè)根生長，延緩衰老，改善缺鐵。褪黑素的功能(作為生長調(diào)節(jié)劑和對抗生物和非生物脅迫的保護分子)及其在植物中的作用如圖2所示。

3. 褪黑激素在動物和人類中的代謝調(diào)節(jié)作用

夜間分泌的褪黑素可調(diào)控不同的生理功能，既能同步動物晝夜節(jié)律，也可調(diào)節(jié)季節(jié)繁殖。褪黑素通過直接解毒或間接抑制促氧化酶和刺激抗氧化酶來調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，一旦產(chǎn)生，迅速從松果體釋放到血液中，并進入腦脊液(CSF)，在夜間其水平上升。這種晝夜“信息”對生物體來說必不可少的，其循環(huán)信號的中斷會導(dǎo)致病理生理學(xué)。褪黑素有5-甲氧基和N -乙酰側(cè)鏈兩個官能團負(fù)責(zé)其兩親性，能促進其進入所有細胞，影響多種器官和組織的功能。最近研究表明，線粒體也是褪黑素合成的場所。褪黑激素的作用機制與其化學(xué)特性相關(guān)：(1)是自由基清除劑；(2)是晝夜節(jié)律的激素調(diào)節(jié)劑；(3)具有結(jié)合蛋白質(zhì)靶標(biāo)（包括具有免疫能力的靶標(biāo)）的能力。

褪黑素作為一種強有力的抗氧化劑和自由基清除劑，其體外抗氧和氮活性反應(yīng)組分的效果比維生素E更為有效。由于其具有富電子芳香吲哚環(huán)，因此是一種強有力的電子供體,可以顯著減少氧化應(yīng)激且充當(dāng)線粒體內(nèi)的自由基清除劑,直接或間接地促進超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶,谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶等抗氧化酶的表達。由于許多疾病都與線粒體氧化損傷升高有關(guān)，因此黑暗后暴露在光線下導(dǎo)致的褪黑素缺乏可能會增加氧化應(yīng)激的程度。褪黑素在線粒體中濃度很高，超過其血漿濃度，在肝臟中由細胞色素P450酶代謝為6-羥褪黑素，其代謝物與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合通過尿液排出。只有5%的褪黑素以未改變的藥物形式隨尿液排出。通過對動物和人類的研究表明，褪黑素作為一種抗電離輻射誘導(dǎo)細胞損傷的放射保護劑，可以清除暴露過程中產(chǎn)生的活性氧。

內(nèi)源性褪黑激素在晝夜節(jié)律紊亂和睡眠障礙中的作用已被證實，并且與睡眠節(jié)律的內(nèi)源性晝夜節(jié)律組分密切相關(guān)。因此，褪黑素是人體深度睡眠“促進劑”，在治療老年人失眠和抑郁癥患者晝夜節(jié)律的重新調(diào)整方面發(fā)揮作用。松果體細胞釋放褪黑素到血液和大腦中，但也可在視網(wǎng)膜、胃腸道、骨髓、皮膚和其他組織中找到。

超過15種蛋白質(zhì)，包括受體、酶、氣孔和轉(zhuǎn)運體或其他蛋白質(zhì)(鈣調(diào)蛋白、微管蛋白、鈣網(wǎng)蛋白)在亞毫摩爾濃度下均可以與褪黑素相互作用?？缒まD(zhuǎn)運褪黑素的蛋白質(zhì)主要包括葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT1)和質(zhì)子驅(qū)動寡肽PEPT1/2。在人體，褪黑素是G蛋白偶聯(lián)受體激動劑：褪黑素受體1 (MT1，具有皮摩爾結(jié)合親和力)和褪黑素受體2 (MT2，具有納摩爾結(jié)合親和力)。最近，對有關(guān)擬議的褪黑激素靶標(biāo)的大量信息進行審查，并提出了有關(guān)未來實驗方法，生理相關(guān)性和獨立復(fù)制的指南。在夜間，松果體細胞中去甲腎上腺素對β-1腎上腺素能受體的激活決定了細胞內(nèi)cAMP濃度的升高，并激活cAMP依賴的蛋白激酶A，刺激褪黑素合成。暴露在(白天)光線下，去甲腎上腺素能刺激停止，褪黑素的產(chǎn)生在晚上(昏暗開始)重新開始。褪黑素與免疫系統(tǒng)相互作用，最近一項研究表明它在炎癥過程中起作用，主要發(fā)揮抗炎作用。其與免疫活性細胞中表達的受體MT1和MT2和增強細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，主要作用為對抗病毒和細菌感染。

4. 褪黑素可抗衰老并調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂

正如行為研究顯示的那樣，睡眠和衰老是顯著平行的，代謝過程相似且相互作用。盡管兩者的潛在聯(lián)系在很大程度上尚不清楚，但睡眠習(xí)性的改變會影響衰老過程中重要的神經(jīng)認(rèn)知表型，比如學(xué)習(xí)和記憶。褪黑素在衰老和年齡相關(guān)疾病中的重要性通過松果體中強抗氧化劑的減少而得到強調(diào)。晝夜節(jié)律紊亂通常與睡眠-覺醒周期的非正常時間紊亂有關(guān)。如同30年前觀察到的那樣，晝夜褪黑素的節(jié)律提供了“細胞時鐘”信息。波長約在460-480納米的藍光抑制褪黑激素的生物合成，且與光照強度和曝光長度成正比，而波長高于530納米的藍光在強光條件下不會抑制褪黑素合成。研究表明，睡前戴上防藍光眼鏡可能會減少褪黑素的損失，促進睡眠。晝夜節(jié)律振蕩器和褪黑素分泌之間的相互關(guān)系、褪黑素及其合成類似物對節(jié)律的重新調(diào)整、晝夜節(jié)律依賴紊亂的后果和治療的局限性已在之前進行了論述。然而，晝夜節(jié)律紊亂可以在更廣泛的病理領(lǐng)域發(fā)揮作用，從心血管代謝疾病的風(fēng)險增加到輪班工人的惡性腫瘤，均支持“晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)”這一概念。

關(guān)于褪黑素可治療晝夜節(jié)律紊亂的文獻仍不清楚。在歐洲，它被用于短期治療55歲以上人群的失眠癥，而醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機構(gòu)在2015年表示，褪黑素對一般人群有益的證據(jù)尚未得到證實。最近的評論報道了褪黑素在入睡前的適度作用與睡眠時相延遲綜合癥相比，在總睡眠時間上并無顯著差異。褪黑素對于因輪班工作導(dǎo)致睡眠有問題的人似乎作用不大, 在幾項臨床試驗和比較試驗中，它增加了睡眠時間的長度，短期內(nèi)(最多3個月，低劑量)副作用很少，有或沒有副作用。雖然不建議長期使用，但低劑量褪黑素通常安全，是其他不能長期使用的安眠藥的較好替代物。含有褪黑素的補充劑可能會改善自閉癥患者，特別是兒童的睡眠。改善睡眠持續(xù)時間、入睡時間和夜間覺醒。

最近研究表明，褪黑素可能是治療注意力缺陷、多動癥、兒童失眠和抑郁的安全有效方法，但需要進一步深入的研究來確定其長期安全性和最佳劑量。新興的代謝表型技術(shù)可以幫助找到反映褪黑素對睡眠、衰老和疾病進展的影響相應(yīng)標(biāo)記。最近，有報道稱光線抑制褪黑激素的產(chǎn)生并擾亂晝夜節(jié)律的過程與慢性夜班工人患癌癥的風(fēng)險相關(guān)。據(jù)報道，夜間照明過度與包括癌癥在內(nèi)的退行性疾病的發(fā)生有關(guān)，尤其是女性乳腺癌和男性前列腺癌的發(fā)生。已確定夜間照明至少有兩個明顯的生理影響，即循環(huán)褪黑素水平的降低和長期紊亂，這兩種影響都加劇了實驗動物腫瘤生長。雖然腫瘤頻率的增加已被證明是褪黑素長期紊亂的結(jié)果，但褪黑素失調(diào)和晝夜節(jié)律失調(diào)不是造成癌癥的唯一病理生理學(xué)變化。

5. 褪黑素與退行性疾病

退行性疾病是細胞功能障礙的連續(xù)過程的結(jié)果，影響組織和器官。隨著時間的推移，這些組織或器官退化越來越嚴(yán)重。退行性疾病包括神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病和阿爾茨海默病)、心血管疾病、代謝綜合征(如2型糖尿病)和腫瘤病理(如癌癥)。松果體的褪黑素分泌隨年齡增長而逐漸下降，在晝夜節(jié)律紊亂，特別是與壓力相關(guān)的病理中，會導(dǎo)致退行性疾病。圖3顯示了細胞中褪黑素在細胞質(zhì)、線粒體和細胞核水平的主要機制。這些機制可以解釋褪黑素作為一種主要的多效性調(diào)節(jié)劑在細胞凋亡、正常/癌細胞代謝、免疫防御和炎癥、自噬等方面的關(guān)鍵作用。

褪黑素抑制癌癥進展與夜間照明相關(guān)的事件是廣泛和復(fù)雜的，涵蓋不同機制：(1)通過時鐘基因在基因組水平誘導(dǎo)的不穩(wěn)定性；(2)通過跨膜MT1/MT2受體或胞質(zhì)MT3或核RZR/ROR受體影響細胞增殖的特定細胞內(nèi)靶點；(3)腫瘤葡萄糖代謝的變化；(4)間接通過T細胞信號傳導(dǎo)。

晝夜節(jié)律控制大多數(shù)生物過程，它們的紊亂或時鐘基因表達功能的異常與多種癌癥相關(guān)，包括某些激素依賴性和非依賴性癌癥。褪黑素的產(chǎn)生和分泌在光暗循環(huán)中不斷變動，并通過抑制蛋白酶體和去乙?；搁g接改變癌癥中的時鐘基因而與晝夜節(jié)律機制基因相關(guān)。同時，褪黑素發(fā)揮促凋亡、抗增殖和促氧化作用，轉(zhuǎn)移代謝，減少新血管生成和抵抗炎癥，并恢復(fù)癌細胞的化學(xué)敏感性，最終，褪黑素提高了患者的生活質(zhì)量。負(fù)責(zé)上調(diào)在癌細胞增殖中高度活躍的SIRT表達的異二聚體時鐘蛋白系統(tǒng)BMAL1/時鐘受到褪黑素的影響，褪黑素抑制核受體ROR的表達，并通過c-myc、Cyclin D和CDK4/6轉(zhuǎn)錄因子抑制細胞增殖，在G0期阻滯細胞周期并刺激DNA修復(fù)和凋亡。近期有詳細的描述褪黑素通過復(fù)雜的機制使蛋白酶體復(fù)合物失活。近期的綜述集中在褪黑素對時鐘基因和循環(huán)控制基因的主要作用，以及褪黑素在許多癌癥如乳腺癌、前列腺癌、肝癌和結(jié)腸癌、白血病和黑色素瘤中調(diào)節(jié)這些基因的表達方式。

松果體褪黑素對細胞具有高滲透性，其通過質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運由GLUT1、PEPTE 1/2載體或特定受體MT1、MT2介導(dǎo)，并且靶向細胞質(zhì)MT3受體(醌還原酶)和核受體RZR-ROR。途徑MT1和MT2受體的細胞內(nèi)信號通過G蛋白傳遞，G蛋白激活磷脂酶C (PLC)，隨后激活I(lǐng)P3和DAG途徑，抑制環(huán)磷酸腺苷或環(huán)磷酸鳥苷。通過抑制炎性小體激活，褪黑素發(fā)揮抗炎作用，阻斷各種癌癥模型中caspase-1裂解、細胞因子釋放和核NFkB易位的抑瘤作用。根據(jù)細胞活性，受體可以形成同聚體或異聚體復(fù)合物，以促進信號傳遞能力的多樣化。

褪黑素通過下調(diào)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物(PDC)來抑制癌細胞的細胞質(zhì)糖酵解，丙酮酸脫氫酶復(fù)合物在線粒體中將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，抑制癌細胞的增殖活性，降低其轉(zhuǎn)移潛能并誘導(dǎo)凋亡。雖然褪黑素由正常細胞線粒體合成，但其在癌細胞線粒體的合成抑制是由乙酰輔酶A的合成抑制，同時伴隨氧化磷酸化和三磷酸腺苷的合成抑制所造成的。因此，褪黑素將葡萄糖氧化從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體這一能力或許可以解釋為什么抗常規(guī)化療的腫瘤可以被外源褪黑素重新致敏。這種線粒體功能的代謝變化導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡，并通過PDC誘導(dǎo)糖酵解從線粒體向細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移(Warburg效應(yīng))。

同時，褪黑素顯著影響T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，這對保護哺乳動物免受癌癥和感染至關(guān)重要，褪黑素在調(diào)節(jié)T細胞活化和分化方面非常有效，尤其對于Th17細胞、Treg細胞和記憶T細胞。從機理上講，褪黑素在T細胞生物學(xué)中的影響與膜和核受體以及受體獨立途徑有關(guān)。

最近的體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素還可以調(diào)節(jié)自噬相關(guān)過程，這是因為褪黑素在電子傳遞鏈和線粒體DNA中扮演著代謝調(diào)節(jié)者和線粒體保護者的角色，通過增加ATP的產(chǎn)生來最終抑制氧化損傷。褪黑素可以通過改善蛋白水解途徑直接調(diào)節(jié)自噬，也可以通過減少過度氧化應(yīng)激間接調(diào)節(jié)自噬，從而減少蛋白質(zhì)的錯誤折疊。除了這些機制，褪黑素還可調(diào)節(jié)亞油酸攝取、cAMP水平、細胞動力學(xué)和其他細胞內(nèi)事件。因為褪黑素機制跨越了葡萄糖代謝，因此我們應(yīng)該考慮褪黑素與血糖的競爭關(guān)系，以了解和開發(fā)基于褪黑素治療2型糖尿病的機制和治療。褪黑素在退行性疾病(包括不同類型的癌癥)中的作用已被報道，該報道試圖闡明與褪黑素作用和影響相關(guān)的代謝和分子事件的潛在機制。表1包括與褪黑激素參與和對退行性疾病的影響相關(guān)的一些新數(shù)據(jù)。

大量實驗研究表明，光照抑制人體夜間褪黑素合成可能導(dǎo)致癌細胞增殖和腫瘤生長。據(jù)世界衛(wèi)生組織IARC(國際癌癥研究機構(gòu)) 自2007年以來的報告，晝夜節(jié)律紊亂和褪黑素抑制與所有癌癥亞型的升高有關(guān)，涉及晝夜節(jié)律紊亂的輪班工作被歸為2A風(fēng)險組(可能致癌)。在過去的幾十年里，褪黑激素作為一種具有顯著抗癌特性和藥理特性的生物活性分子，在臨床腫瘤學(xué)中日益明顯。盡管有大量證據(jù)將慢性紊亂和褪黑素合成抑制與癌癥患病率增高聯(lián)系起來，但一些實驗數(shù)據(jù)表明褪黑素可能充當(dāng)內(nèi)源性抑癌劑的作用。通過研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種機制，這些機制可以解釋松果體或線粒體褪黑素水平的降低可以刺激腫瘤生長這一現(xiàn)象。以乳腺癌(BC)為例，褪黑素通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子和細胞因子的產(chǎn)生來干擾促結(jié)締組織增生反應(yīng)。褪黑素抑制實驗性肺癌、肝癌、卵巢癌、垂體癌、前列腺癌、黑色素瘤和白血病的生長，并抑制其轉(zhuǎn)移，從而調(diào)節(jié)細胞的細胞骨架。

褪黑素可調(diào)節(jié)腫瘤代謝、基因表達或表觀遺傳修飾，損害細胞生長并抑制血管生成和轉(zhuǎn)移。在過去的十年里，許多報告表明外源性褪黑素是一種有前景的佐劑分子，被納入治療內(nèi)分泌反應(yīng)性腫瘤的化療或放療方案時，具有許多潛在益處。最近，一項最新綜述總結(jié)了關(guān)于褪黑素在激素依賴性腫瘤中的抑瘤作用，以及其在乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中與放療或化療聯(lián)合使用時的作用。晝夜節(jié)律紊亂與輪班工人中頻繁發(fā)生的激素相關(guān)癌癥有關(guān)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)夜間輪班可導(dǎo)致內(nèi)源性褪黑素水平降低。

褪黑素調(diào)節(jié)雌二醇的產(chǎn)生并下調(diào)雌激素受體，通過人卵巢細胞中的MT受體作為選擇性雌激素酶調(diào)節(jié)劑，直接影響雌激素的產(chǎn)生。體內(nèi)和體外進行的幾項臨床試驗和多項實驗研究的數(shù)據(jù)記錄了褪黑素通過干擾雌激素信號對內(nèi)分泌依賴性乳腺腫瘤的抑制作用。在前列腺中也獲得類似結(jié)果，包括雄激素合成和雄激素受體水平和活性的調(diào)節(jié)。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，超過70%的新確診乳腺癌病例在其初始階段是激素依賴性的。雌激素在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，α受體通常過表達(ER+ BC)。幾十年來，人們一直認(rèn)為松果體功能的減弱可能會導(dǎo)致患乳腺癌的風(fēng)險增加，這是長期接觸循環(huán)雌激素的結(jié)果。這個假設(shè)基于幾個觀察結(jié)果：(1)在松果體鈣化發(fā)生率低的國家，乳腺癌的發(fā)生率最低；(2)服用氯丙嗪(一種可提高褪黑素水平的藥物)的患者，其乳腺癌發(fā)生率較低；(3)體外數(shù)據(jù)證明了褪黑素對癌細胞具有直接作；(4)患有雌激素受體陽性乳腺惡性腫瘤的婦女夜間血漿褪黑素水平較低。與非惡性乳腺疾病患者相比，乳腺癌患者褪黑素的晝夜節(jié)律幅度降低了50%以上，并且在乳腺癌患者的晨尿中發(fā)現(xiàn)了較高水平的褪黑素，表明晝夜節(jié)律紊亂。之前研究表明，褪黑激素具有抑制ER+-BC的生長，并與抗雌激素藥物(他莫昔芬)發(fā)揮互補的抑癌作用，證明其具有“天然抗雌激素”的功效。

褪黑素已被證明能使福司可林和雌激素誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平分別升高57%和45%。褪黑素在ER+ BC細胞中的抗雌激素作用近期得到證實，并通過抑制腎上腺雄激素向雌激素和周圍組織轉(zhuǎn)化的酶來反映其對神經(jīng)內(nèi)分泌/生殖軸的下調(diào)的影響。在惡性細胞中通過與褪黑素受體MT1結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)，抵消雌二醇的刺激作用(見圖3)。因此，它通過過氧化物酶體增殖激活(PPAR)和類視黃醇X受體(RXR)刺激細胞分化、免疫系統(tǒng)反應(yīng)和凋亡，并下調(diào)血管生成和氧化應(yīng)激(見圖3)。ER+ BC細胞釋放的血管內(nèi)皮生長因子與相鄰內(nèi)皮細胞細胞膜上表達的受體結(jié)合。因此，內(nèi)皮細胞在血管生成過程中經(jīng)歷增殖、遷移和重組。在體內(nèi)實驗中，褪黑素(1 mM)可以通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子水平，抑制細胞系中芳香酶的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)乳腺腫瘤細胞與周圍成纖維細胞和內(nèi)皮細胞之間相互作用的旁分泌機制。最近一些研究評估了睡眠期間住宅室外光與乳腺癌和前列腺癌之間的關(guān)系，認(rèn)為前列腺癌和侵襲性乳腺癌都與高暴露于室外強光和褪黑素的晝夜抑癌作用的紊亂有關(guān)。有研究表明，在經(jīng)常被擾亂晝夜節(jié)律/褪黑激素周期的女性中，乳腺癌的發(fā)病率升高，這些來自臨床前研究的發(fā)現(xiàn)被總結(jié)在過去幾年的許多綜述中。將患有ER+ BC人的MCF-7移植到夜間褪黑素晝夜節(jié)律紊亂的裸鼠中，可導(dǎo)致腫瘤對阿霉素的敏感性完全喪失，表明夜間較低水平的褪黑素可能會加重化療耐藥性。褪黑素單獨或聯(lián)合給藥似乎是治療早期乳腺癌的優(yōu)選藥物，有文獻證明它在大劑量范圍內(nèi)具有低毒性，可與標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤治療方案同時實施。關(guān)于褪黑素抗癌作用的機制仍然存在許多問題，在確定褪黑素是一種抗癌藥物之前，還需要更多的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)。

大量的實驗數(shù)據(jù)表明，褪黑素在腫瘤從最初細胞轉(zhuǎn)化到減輕惡性進展和轉(zhuǎn)移的所有階段都發(fā)揮抑制作用。此外，褪黑素減輕了接受放射/化療治療的患者的副作用，并增進了患者福利。因此，臨床醫(yī)生和腫瘤學(xué)家對使用褪黑素治療和預(yù)防癌癥的作用更加支持。褪黑素的內(nèi)在特性，包括高細胞滲透性、穿過血液-大腦和胎盤屏障的能力及其作為內(nèi)源性自由基清除劑的作用，解釋了它可作為生物醫(yī)學(xué)治療的佐劑，并能通過外源給藥發(fā)揮作用。在動物研究中，褪黑素可降低因松果體抑制或松果體切除術(shù)引起的腫瘤發(fā)生率。

最近，有文獻綜述關(guān)于褪黑素的治療潛力、臨床應(yīng)用及其對人類的抑瘤作用。褪黑素和白藜蘆醇聯(lián)合使用可增強心臟保護作用，降低心血管風(fēng)險，還可防止因阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性。綜述介紹了褪黑素對代謝綜合征的作用，并通過褪黑素增強了9-順-視黃酸在乳腺癌發(fā)生動物模型中的腫瘤預(yù)防作用。研究結(jié)果令人欣喜，因為褪黑素具有協(xié)同增效的化療作用，以較低劑量使用具有更好的耐受性，并防止放療和化療的不良副作用，被認(rèn)為是一種具有前景的癌癥治療劑。最近一項使用隨機效應(yīng)模型的薈萃分析(13項研究，22個數(shù)據(jù)集和749名參與者)評估了補充褪黑素對炎癥生物標(biāo)志物的影響。結(jié)果表明補充褪黑素可顯著降低腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的水平，且對C反應(yīng)蛋白的影響微乎其微，因此補充褪黑素可以有效改善炎癥介質(zhì)。白血病細胞體外實驗表明，1 mM褪黑素增加放療誘導(dǎo)的細胞凋亡率，這種效應(yīng)似乎與p53有關(guān)。在ER+MCF-7 BC細胞系中，在放射之前以生理和藥理劑量(1nM，10uM，1mM)的褪黑素處理，可抑制細胞增殖、抑制細胞周期并降低DNA-蛋白激酶的表達。此外，在用1 nM褪黑素預(yù)處理的細胞中，p53的水平很高，因此，褪黑素是一種能夠使乳腺癌細胞對放射療法敏感的抗雌激素劑，對接受電離輻射治療的乳腺癌患者使用芳香酶抑制劑也獲得了類似的結(jié)果。當(dāng)生理劑量的褪黑素(1 nM或10 nM)在體外與丙戊酸結(jié)合時，褪黑素MT1受體表達上調(diào)且丙戊酸的抗惡性細胞增殖作用效果更顯著。每天晚上8點使用10-50毫克的褪黑素可以增強肺轉(zhuǎn)移瘤的白介素-2免疫療法。褪黑素的持續(xù)治療降低了乳腺癌的大小和發(fā)病率，并降低了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率，但間斷使用褪黑素則會促進轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺癌發(fā)生。褪黑素的抗癌作用表明，它可以作為化療、放療、免疫治療和腫瘤疫苗接種的佐劑進行聯(lián)合使用。最近,在PubMed數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上，對褪黑素與化學(xué)療法的協(xié)同作用進行了綜述，其抗腫瘤結(jié)果提示可解決患者的耐藥性問題，減少化療藥物的劑量并提高生存率。褪黑素與阿霉素聯(lián)合治療ER + -BC具有保護和敏感作用。褪黑素與阿霉素聯(lián)合（10 mg /kg體重，持續(xù)15天，每天注射）可增強大鼠的乳腺癌細胞凋亡，且在所有實驗組中大鼠存活率最高，腫瘤重量最低。阿霉素和0.3nM褪黑素聯(lián)用在體外對MCF-7細胞凋亡有協(xié)同作用(提高procaspase-9、caspase-3和caspase-9的活性)。也有報道說，在化療期間，接受劑量為20毫克/天的夜間褪黑素治療至少2個月的乳腺癌患者，在化療期間的副作用要小于僅接受化療的對照組。

6. 代謝組學(xué): 先進的褪黑素評估技術(shù)

最早，褪黑素是通過放射免疫分析在植物中發(fā)現(xiàn)的，后來又通過酶放射免疫分析和免疫分析在動物體液中發(fā)現(xiàn)。免疫測定法仍然廣泛應(yīng)用于褪黑激素的測定，但它的缺點是交叉反應(yīng)性受到類似化合物的影響。代謝組學(xué)作為一種新興技術(shù)，越來越多地用于分離和鑒定針對某些特定化合物的特定分子。褪黑素可作為(早期)診斷、監(jiān)測疼痛和治療退行性疾病的生物標(biāo)志物。最近有文獻報道了幾種測定生物體液中褪黑素的方法，如氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS/MS)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS/MS)。采用高效液相色譜結(jié)合熒光或電化學(xué)檢測或GCMS等方法，由于其樣本制備過程的困難，尚不能進行褪黑素的藥代動力學(xué)研究，但液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜分析技術(shù)具有較好的靶向性和敏感性。最近，有研究用液相色譜-質(zhì)譜法，并通過液-液萃取，C18柱分離和正電離（ESI+）以及多反應(yīng)質(zhì)譜檢測來驗證狗血漿中褪黑激（MW = 232.2）的含量。

褪黑素具有抗炎、抗凋亡和強大的抗氧化特性，是一種具有前景的藥物。隨著時間的推移，許多實驗證明褪黑素可以干擾特定受體介導(dǎo)或不介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及調(diào)節(jié)細胞質(zhì)和線粒體中的特定代謝途徑，與退行性病變有關(guān)，包括激素依賴性癌癥(尤其是乳腺癌和前列腺癌)。通過代謝組學(xué)等先進技術(shù)，可以對不同生物樣品中褪黑素及其代謝物的含量進行監(jiān)控，外源性褪黑素的使用逆轉(zhuǎn)病理途徑，可以防止許多退行性疾病的進展，具有很高的治療效果。