如今，人口老齡化程度不斷加劇，衰老和衰老相關(guān)疾病成為國內(nèi)乃至全球所面臨的重大問題，如何在衰老的同時保持健康的身體狀態(tài)成為科學(xué)界亟待解決的重要挑戰(zhàn)。
作為一種持續(xù)存在、非特異性的全身輕微炎癥狀態(tài)，慢性低度炎癥（CLGI）是衰老的主要特征之一，這種炎癥在很大程度上導(dǎo)致了衰老相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展，比如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝綜合征以及癌癥等。而先前有研究發(fā)現(xiàn)很多長壽的老人能夠延緩甚至規(guī)避一些衰老相關(guān)的重大疾病，那么這種生存優(yōu)勢是否與其體內(nèi)的炎癥狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)？
近日，由中國科學(xué)院昆明動物研究所與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院組成的聯(lián)合研究團(tuán)隊，基于大量健康長壽老人發(fā)現(xiàn)一個新的健康衰老調(diào)控基因 ATF7，其能夠通過延緩細(xì)胞衰老并降低體內(nèi)炎癥水平來促進(jìn)健康長壽。目前，這項(xiàng)研究成果已經(jīng)以“Longevity-Associated Transcription Factor ATF7 Promotes Healthspan by Suppressing Cellular Senescence and Systematic Inflammation”（長壽相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 ATF7 通過抑制細(xì)胞衰老和系統(tǒng)炎癥促進(jìn)健康壽命）為題發(fā)表在 Aging and Disease 上。
（來源：Aging and Disease）
“ATF7 基因的缺失可以誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，因此在細(xì)胞衰老的過程中 ATF7 基因的表達(dá)逐漸減少；相反的，ATF7 基因的過表達(dá)能夠延緩細(xì)胞衰老進(jìn)程和減少衰老相關(guān)分泌表型（SASP）分泌。通過對健康長壽人群篩選血液轉(zhuǎn)錄組和炎癥譜，我們發(fā)現(xiàn)長壽老人體內(nèi)具有相對較低的炎癥水平并伴有 ATF7 基因的過表達(dá)?！边@項(xiàng)研究的牽頭人、中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員孔慶鵬博士在論文中指出。
孔慶鵬本科畢業(yè)于蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，隨后進(jìn)入中國科學(xué)院昆明動物研究所攻讀博士學(xué)位，博士畢業(yè)后，他在研究所先后擔(dān)任助理研究員、副研究員和研究員，并于 2009 年起擔(dān)任分子人類學(xué)學(xué)科組 PI 至今?，F(xiàn)階段，孔慶鵬課題組的研究方向主要圍繞分子人類學(xué)，基于遺傳標(biāo)記研究人群的源流歷史及環(huán)境適應(yīng)機(jī)制，以此為框架探討人類重大疾病或重要性狀產(chǎn)生的遺傳學(xué)機(jī)理。
截至目前，孔慶鵬在 American Journal of Human Genetics、PNAS、Human Molecular Genetics、BMC Biology、Human Genetics 等期刊發(fā)表論文及評論 60 余篇，此外他還曾承擔(dān)國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等，獲得科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才計劃、中國科學(xué)院青年人才獎等。
細(xì)胞衰老是細(xì)胞在執(zhí)行生命活動過程中，隨著時間的推移，細(xì)胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退的變化過程，其與衰老相關(guān)疾病密切相關(guān)，衰老細(xì)胞分泌一系列衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子，導(dǎo)致持續(xù)的慢性低度全身炎癥。
因此，抑制細(xì)胞衰老和衰老相關(guān)炎癥可以延緩衰老并減緩與年齡相關(guān)疾病的發(fā)展。比如，通過藥物選擇性消除衰老細(xì)胞或抑制 SASP 分泌可以減緩衰老和與年齡相關(guān)的疾病，從而延長健康壽命。
SASP
SASP，衰老相關(guān)分泌表型，又稱衰老信息分泌組，是細(xì)胞衰老的關(guān)鍵標(biāo)志之一。衰老的細(xì)胞分泌組中表現(xiàn)出顯著變化，從而改變細(xì)胞間的通訊水平，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體慢性低度炎癥和相關(guān)疾病，并且還可以反作用于衰老細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞以加速它們的衰老進(jìn)程。
盡管人體的衰老是一個不可逆轉(zhuǎn)的過程，但一些長壽人群卻表現(xiàn)出延緩衰老的表型，他們大都已經(jīng)是 90 甚至 100 歲以上的高齡且不會出現(xiàn)嚴(yán)重的年齡相關(guān)疾病。因此，以這類健康長壽人群為研究對象，分析他們的炎癥調(diào)控機(jī)制、健康老化分子機(jī)制，以及延緩和規(guī)避衰老相關(guān)疾病的保護(hù)機(jī)制，有望為老年疾病的早期防治、改善老年群體健康提供新的策略。
孔慶鵬團(tuán)隊先前通過針對大量健康長壽人群的研究，揭示了這些長壽人群體內(nèi)存在的一系列健康保護(hù)機(jī)制，比如自噬功能增強(qiáng)、脂代謝功能增強(qiáng)、核糖體功能降低等。
▲圖｜ATF7 在細(xì)胞衰老過程中的作用（來源：Aging and Disease）
在這項(xiàng)研究中，孔慶鵬和團(tuán)隊在海南省的長壽家族中抽取了 135 名女性樣本，基于外周血單核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)分析炎癥因子的總體基因表達(dá)變化。他們發(fā)現(xiàn)，相較于年輕的對照組，健康長壽群體的多種炎癥因子表達(dá)水平較低（即顯示出較低水平的促炎因子），例如 IL6 和 TNFα。
他們通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，健康長壽群體的這種低炎癥因子表達(dá)水平可能是受到了轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 ATF7（Activating transcription factor 7）的調(diào)控。
隨后，他們利用多種細(xì)胞衰老模型進(jìn)行功能驗(yàn)證并發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) ATF7 基因可延緩細(xì)胞衰老，而敲降 ATF7 基因可促進(jìn)細(xì)胞衰老。
與此同時，ATF7 基因還可通過抑制 NF-κB 通路、增強(qiáng)組蛋白（H3K9）二甲基化水平抑制衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的分泌，而 SASP 正是衰老相關(guān)炎癥的重要原因。
最后，孔慶鵬和團(tuán)隊利用秀麗隱桿線蟲作為試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) ATF7 基因能夠抑制秀麗隱桿線蟲的衰老表型并延長其健康壽命。“我們的發(fā)現(xiàn)表明，ATF7 是一種新的長壽促進(jìn)因子，可以降低長壽個體的細(xì)胞衰老和炎癥?！笨讘c鵬在論文中表示。
▲圖｜ATF7 的操作影響秀麗隱桿線蟲的壽命和存活率（來源：Aging and Disease）
總的來說，他們的這項(xiàng)研究揭示了 ATF7 基因是一個長壽群體中存在的新的健康衰老調(diào)控因子，ATF7 基因可以通過延緩細(xì)胞衰老和降低炎癥水平來促進(jìn)健康長壽。
自出生以后，人會隨著歲月的流逝而不斷衰老，這似乎是一種無法抗拒的自然規(guī)律，與此同時“抗衰老”也成為了一個亙古不變的研究課題。
多年來，隨著抗衰老相關(guān)研究的不斷深入，“預(yù)防衰老”越來越被認(rèn)為是可行的，除了孔慶鵬和團(tuán)隊最近提出的“ATF7 基因通過抑制細(xì)胞衰老促進(jìn)健康長壽”，消除衰老細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)對抗衰老的技術(shù)路線也較為熱門。
2020 年 10 月，來自全球的多位抗衰老專家在舊金山開展了一場名為 “為衰老科學(xué)和表觀遺傳重編程創(chuàng)造愿景” 的科學(xué)會議，他們針對抗衰老議題進(jìn)行了深入討論并決定未來將花費(fèi)大量資金來實(shí)現(xiàn)人類 “返老還童” 的夢想，而這個決定促成了一家抗衰老公司 —— Altos Labs。
就在不久前，Altos Labs 聯(lián)合多個國家的研究人員組成的聯(lián)合研究團(tuán)隊，證明衰老細(xì)胞能夠引起炎癥，并且年輕小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞也會阻止肌肉再生，而消除衰老細(xì)胞則能夠有效改善肌肉功能，這項(xiàng)研究為“消除衰老細(xì)胞實(shí)現(xiàn)抗衰老”的技術(shù)路線提供了有力佐證。目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration”為題發(fā)表在 Nature 上。
（來源：Nature）
在這項(xiàng)研究中，他們也同樣指出，衰老細(xì)胞會導(dǎo)致一系列年齡相關(guān)疾病和衰老，雖然衰老細(xì)胞僅僅占身體細(xì)胞的很少部分，但它們通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的分泌對機(jī)體造成傷害。
隨后研究團(tuán)隊分析了衰老細(xì)胞的存在對小鼠肌肉功能的影響。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)損傷后體內(nèi)衰老細(xì)胞的數(shù)量會大幅增加，即在受傷后老年小鼠的一些肌肉細(xì)胞開始衰老并營造出“類似于衰老狀態(tài)”的微環(huán)境，該機(jī)制在受傷的年輕小鼠中亦是如此。與未受傷的老年小鼠相比，受傷的老年小鼠肌肉功能明顯更弱，而他們在給小鼠注射能夠殺滅衰老細(xì)胞的藥物（如達(dá)沙替尼、槲皮素）之后，其肌肉力量得到了明顯改善，這表明，消除衰老細(xì)胞能夠改善肌肉功能。
研究團(tuán)隊表示，生物體中的衰老細(xì)胞會始終伴隨并引發(fā)炎癥、阻礙組織再生，而消除衰老細(xì)胞或減少衰老細(xì)胞分泌的炎癥因子能夠帶來對抗衰老的積極效果。
▲圖｜在整個生命過程中衰老細(xì)胞會阻礙肌肉組織再生（來源：Nature）
人們平常所說的衰老，比如皺紋、白發(fā)、老年斑等都是一些表面現(xiàn)象，究其根源，衰老其實(shí)是從細(xì)胞和基因?qū)用骈_始的。
過去一個多世紀(jì)，人類最長壽命已經(jīng)延長了將近一倍，然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)能夠在治愈疾病的基礎(chǔ)上延長人類壽命，卻并沒有顯著增加“健康壽命”的比例，因此，Altos Labs 公司在成立之初時便宣稱其目標(biāo)旨在延長人們保持健康狀態(tài)的年數(shù)，即增加健康壽命，也可以理解為延緩衰老。
目前，有不少科學(xué)家認(rèn)為，衰老是一種現(xiàn)階段雖然無法治愈但可以減緩的“疾病”，從這個意義上來說，既然衰老是一種退行性疾病，那么就可以進(jìn)行針對性治療，實(shí)現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)甚至是“康復(fù)”。
如上述提到的“ATF7 基因通過抑制細(xì)胞衰老促進(jìn)健康長壽”和“消除衰老細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對抗衰老”的新研究發(fā)現(xiàn)，或?qū)槲磥硭ダ虾退ダ舷嚓P(guān)疾病的防治提供新策略，而抗衰老也不再是一個遙不可及的夢想。
