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糖尿病神經(jīng)病變是因不同病理生理機(jī)制所致、具有多樣化表現(xiàn)的一組臨床綜合征，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥。其中的遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）最為常見，也被稱為糖尿病周圍神經(jīng)病變，約占糖尿病神經(jīng)病變的75%，有相關(guān)流行病學(xué)研究顯示高達(dá)50%的DSPN患者可能無癥狀表現(xiàn)。

DSPN的臨床表現(xiàn)

DSPN:雙側(cè)遠(yuǎn)端對(duì)稱性肢體疼痛、麻木、感覺異常等，可形成典型的“襪套樣”和“手套樣”感覺。最常見類型為大神經(jīng)纖維和小神經(jīng)纖維同時(shí)受累，部分可為以大神經(jīng)纖維或小神經(jīng)纖維受累為主的臨床表現(xiàn)。

在2021年EASD大會(huì)上，來自英國(guó)的研究表明糖尿病神經(jīng)病變患者存在大腦形態(tài)學(xué)異常：DSPN患者大腦主要的軀體運(yùn)動(dòng)區(qū)域的的皮層厚度顯著減少，并和電生理測(cè)量值相關(guān)。另外前扣帶回的皮層厚度和疼痛類型有關(guān)，提示此區(qū)域的神經(jīng)元在痛性DSPN的臨床表型中可能有一定的作用。

DSPN的發(fā)生、診斷標(biāo)準(zhǔn)

DSPN的病因復(fù)雜，確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要與高血糖、脂代謝紊亂以及胰島素信號(hào)通路異常所導(dǎo)致的一些列病理生理變化。

DSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1、具有明確的糖尿病病史；2、在確診糖尿病時(shí)或確診之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；3、出現(xiàn)神經(jīng)病變的臨床癥狀，如疼痛、麻木、感覺異常等，5項(xiàng)檢查任一項(xiàng)異常；若無臨床癥狀，則5項(xiàng)檢查任意2項(xiàng)異常也可診斷；4、除外其他原因所致的神經(jīng)病變。以下為DSPN臨床診斷流程。

治療DSPN的藥物

1、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物

甲鈷胺：可以促進(jìn)神經(jīng)元內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)髓鞘形成和軸突再生，能夠修補(bǔ)損傷的神經(jīng) 細(xì)胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

推薦用法：甲鈷胺針劑500—1000ug/d肌內(nèi)注射或靜脈滴注2—4周，其后給予甲鈷胺片500ug，每日三次口服，療程至少3個(gè)月。

注意事項(xiàng)：

a、如果服用一個(gè)月以上無效，則無需繼續(xù)無目的使用。

b、由于甲鈷胺針劑見光易分解，開封后立即使用并注意避光。

c、甲鈷胺針劑肌內(nèi)注射時(shí)應(yīng)注意對(duì)組織、神經(jīng)的影響。

d、對(duì)甲鈷胺過敏者禁用。

e、甲鈷胺針劑醫(yī)保規(guī)定僅限于維生素B12缺乏的巨幼紅細(xì)胞性貧血具有禁食醫(yī)囑或因吞咽困難等，無法使用甲鈷胺口服制劑的患者。

2、抗氧化應(yīng)激藥物

α—硫辛酸：通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，提高神經(jīng)神經(jīng)Na+—K+—ATP酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

推薦用法：α—硫辛酸600mg/d，療程3個(gè)月；癥狀明顯者先采用α—硫辛酸針劑600mg/d靜脈滴注2—4周，其后600mg/d口服序貫治療。

注意事項(xiàng)：

a、由于活性成分對(duì)光敏感，針劑應(yīng)在使用前將安瓿從盒內(nèi)取出；配好的輸液用鋁鉑紙包裹避光。

b、針劑不能與葡萄糖溶液、林格氏溶液及所有可能與硫基或二硫鍵起反應(yīng)的溶液配伍使用。

c、口服制劑會(huì)因食物影響藥物的吸收，因此應(yīng)分開服用。

d、由于補(bǔ)充一定的α—硫辛酸可以降低血糖濃度，因此對(duì)于糖尿病和偏頭痛耐受不良者要謹(jǐn)慎，必要時(shí)需密切關(guān)注血糖變化。

e、對(duì)α—硫辛酸過敏者禁用。

f、α—硫辛酸針劑醫(yī)保規(guī)定僅限于明確痛性糖尿病外周神經(jīng)病變?cè)\斷的患者。

3、抑制醛糖還原酶活性藥物

依帕司他：可抑制多元醇通路異常、改善代謝紊亂，有效改善糖尿病神經(jīng)病變的主觀癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

推薦用法：成人劑量每次50mg，每日3次，于餐前口服，療程至少3個(gè)月。

注意事項(xiàng)：

a、依帕司他聯(lián)合α—硫辛酸或甲鈷胺治療均優(yōu)于單藥治療。

b、適合糖化血紅蛋白7.0%以上患者使用

c、依帕司他服用后尿液可能會(huì)出現(xiàn)褐紅色，對(duì)部分檢測(cè)可能會(huì)造成影響

d、連續(xù)使用12周無效的患者應(yīng)考慮改換其他治療。

e、對(duì)依帕司他過敏者禁用。

4、改善微循環(huán)藥物

前列腺素及前列腺素類似物：增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量、舒張血管平滑肌、降低血液黏度、改善微循環(huán)。

推薦用法：前列腺素E1脂微球載體制劑10ug/d靜脈滴注2周，然后序貫給予貝前列腺素鈉20—40ug，每日2—3次口服，連續(xù)治療8周。

注意事項(xiàng)：

a、以下患者使用針劑應(yīng)慎用：心衰、青光眼、眼壓亢進(jìn)、胃潰瘍或間質(zhì)性肺炎等。

b、針劑與輸液混合后在2小時(shí)內(nèi)使用。殘液不能再使用。

c、凍結(jié)的針劑不可使用。

d、以下患者應(yīng)慎用口服制劑：有出血傾向、月經(jīng)期婦女、正在服用抗凝藥物等。

e、醫(yī)保規(guī)定僅限于慢性動(dòng)脈閉塞的診斷且有明確的潰瘍、間歇性跛行及嚴(yán)重疼痛體征的患者

己酮可可堿：通過抑制磷酸二酯酶活性使cAMP含量升高，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。

推薦用法：靜脈注射或靜脈緩慢滴注，一次0.1g—0.2g，每日1—2次，每日最大劑量不應(yīng)超過0.4g，連續(xù)使用8周；口服的緩釋片每日1—2次，一次0.4g，連續(xù)使用8周。

注意事項(xiàng)：

a、以下患者應(yīng)慎用：低血壓、血壓不穩(wěn)定或腎功不全者。

b、有出血傾向和新近有過出血史者不宜應(yīng)用，以免誘發(fā)出血。

c、對(duì)己酮可可堿或其他甲黃嘌呤藥物過敏者禁用。

胰激肽原酶：擴(kuò)張小動(dòng)脈增加毛細(xì)血管流量、激活纖溶酶、降低血液黏度、改善血液流變學(xué)和組織灌注。

推薦用法：胰激肽原酶每日40U，肌肉注射，連續(xù)10d，然后隔天肌內(nèi)注射一次，連續(xù)20d作為一個(gè)療程?？诜苿?20—240U/次，每日3次，療程3個(gè)月。

注意事項(xiàng)：

a、口服制劑為腸溶片，應(yīng)整片吞服以防藥物在胃中破壞。

b、腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。

c、醫(yī)保規(guī)定僅限于糖尿病診斷且有微循環(huán)障礙臨床證據(jù)的患者。

巴曲酶：降解纖維蛋白原，改善高凝、高黏狀態(tài)和微循環(huán)障礙的作用。

推薦用法：首次劑量10BU，以后隔日給5BU，30BU為1個(gè)療程。

注意事項(xiàng)：

a、以下患者應(yīng)慎用：有巴曲酶過敏史、消化道潰瘍史、腦血管病后遺癥。

b、以下患者應(yīng)禁用：有出血或出血可能、新近手術(shù)、嚴(yán)重肝腎功能障礙、正在服用抗凝藥物等。

5、改善細(xì)胞能量代謝藥物

乙酰左卡尼汀：通過減少突觸的谷氨酸濃度起到減輕痛覺過敏的作用。

推薦用法：口服250—500mg，每日2—3次，療程6個(gè)月。

注意事項(xiàng)：

a、乙酰左卡尼汀為酸性藥物、不能與堿性藥物配伍使用。

b、乙酰左卡尼汀沒有成癮性或依賴性風(fēng)險(xiǎn)。

c、對(duì)乙酰左卡尼汀過敏者禁用

d、醫(yī)保規(guī)定僅限于臨床確診的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者

6、中成藥

木丹顆粒：益氣活血、通絡(luò)止痛，對(duì)糖尿病患者的神經(jīng)損傷有修復(fù)作用。療效與甲鈷胺同等。

推薦用法：一次1袋（7g），每日3次，飯后30min服用，用溫開水沖服。4周為一療程，可連續(xù)服用兩個(gè)療程。

注意事項(xiàng)：

a、木丹顆粒適用于血糖得到有效控制的糖尿病性周圍神經(jīng)病變患者，患者在服用期間需定期監(jiān)測(cè)血糖、糖化血紅蛋白。

b、對(duì)木丹顆粒過敏者禁用。

復(fù)方丹參滴丸：提高機(jī)體抗凝和纖溶活性，抑制血小板聚集和血栓形成，并可以阻斷羥自由基的產(chǎn)生和組織脂質(zhì)過氧化。

推薦用法：每次15丸，每日3次，3個(gè)月為一療程。

注意事項(xiàng)：

a、孕婦、脾胃虛寒者、有出血傾向或服用抗凝治療者慎用。

b、對(duì)復(fù)方丹參滴丸過敏者禁用。

7、痛性DSPN治療

普瑞巴林和度洛西汀是治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛首選用藥。

普瑞巴林：為電壓門控鈣離子通道α2-δ亞基的配體，通過調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴性釋放。

推薦用法：起始劑量每次50mg，每日3次；最大劑量可增至100mg，每日3次，但療程控制在一周內(nèi)。服用300mg/日，2至4周后疼痛未得到充分緩解者，如可耐受，可增至每次300mg，每日2次或每次200mg，每日3次。以上推薦劑量需肌酐清除率≥60ml/min。

注意事項(xiàng)：

a、普瑞巴林主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退者需調(diào)整劑量。

b、肝功能損害者無需調(diào)整用藥劑量。

c、部分糖尿病患者在用藥后導(dǎo)致體重增加，需要調(diào)整降糖藥物。

d、若停用普瑞巴林，應(yīng)逐漸減停，有研究報(bào)告顯示部分患者經(jīng)過短期或長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)停藥戒斷癥狀。

e、服用普瑞巴林后可能出現(xiàn)肌酸激酶升高、血管性水腫、外周水腫、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，需密切關(guān)注患者用藥后可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。

f、醫(yī)保規(guī)定僅限于帶狀皰疹患者的神經(jīng)疼痛二線治療。

度洛西?。?/strong>抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。

推薦用法：初始劑量為30mg/d，一周后調(diào)整到每日60mg。

注意事項(xiàng)：

a、若停用度洛西汀，應(yīng)逐漸減停，不可驟停用藥。

b、對(duì)于患有抑郁癥且有自殺想法或自殺行為的患者禁用。

c、服用度洛西汀后可能出現(xiàn)肝臟毒性、直立性低血壓、異常出血、癲癇等不良反應(yīng)，需密切關(guān)注患者用藥后可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。

預(yù)防DSPN的發(fā)生

1、血糖控制：DSPN的發(fā)病率和嚴(yán)重程度與高血糖的持續(xù)時(shí)間和血糖水平呈正相關(guān)，高血糖所誘導(dǎo)的微血管病變及表觀修飾改變是不可逆的。有研究表明，良好的血糖控制不僅能降低DSPN的發(fā)生率，也可以預(yù)防CAN的發(fā)展。

2、改善生活方式：健康的生活方式可降低DSPN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延緩危險(xiǎn)因素發(fā)展的進(jìn)程，也是預(yù)防DSPN的一級(jí)預(yù)防策略。有研究表明長(zhǎng)期規(guī)律、合理的運(yùn)功可減輕體重，改善脂質(zhì)代謝，控制血糖、血壓，降低DSPN的發(fā)病率，并且可以促進(jìn)神經(jīng)纖維的再生，有助于DSPN的防治。因此使患者保持健康的生活方式，樹立科學(xué)理性的防治觀念，提高自身的預(yù)防意識(shí)，開展積極的健康教育尤為重要。

3、定期篩查：所有的2型糖尿病確診時(shí)和1型糖尿病診斷5年后，應(yīng)進(jìn)行糖尿神經(jīng)病變篩查。隨后至少每年篩查1次。建議在臨床工作中綜合應(yīng)用踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺5項(xiàng)檢查對(duì)DPSN進(jìn)行篩查。

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本文作者：青島紅島區(qū)人民醫(yī)院王塵白藥師。

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