【摘要】 痤瘡是一種毛囊皮脂腺單元疾病，好發(fā)于青春期并伴隨多種形式的損傷。痤瘡的損害通常發(fā)生在面部、頸部、后背、胸口和肩部。痤瘡是一種多因素疾病，并由多種因素相互作用產生。許多藥物嘗試治愈各種原因導致的痤瘡。痤瘡是一種慢性疾病，它的治療可能需要間歇的持續(xù)幾個月，甚至幾年。許多皮膚科護理專家和藥學研究學者已經對這種疾病進行了很多年的研究，到目前為止，已經發(fā)現(xiàn)了許多控制和減輕癥狀的治療方法及藥物、添加劑。
【關鍵詞】 痤瘡 治療藥物
痤瘡（acne）是皮膚粉刺、青春痘、白頭、黑頭、紅頭、丘疹、膿包、囊腫等一系列過程現(xiàn)象的總稱。痤瘡是一種毛囊皮脂腺單元的自我限制性疾病。研究表明，一般發(fā)生在青春期并伴隨多種形式的損傷，其發(fā)病因素很多，一般認為主要是青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺腫大，同時使毛囊、皮脂腺導管角化栓塞，皮脂淤積于毛囊形成脂栓，即粉刺。在無氧環(huán)境下，痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌大量增生、繁殖，產生溶脂酶，分離皮脂產生游離酸，刺激毛囊引起炎癥，致使毛囊壁損傷破裂，淤積的皮脂進入真皮內，從而引起毛囊周圍程度不等的炎癥反應。此外，遺傳、內分泌障礙、多脂多糖及刺激性飲食、高溫及某些化學因素，對其發(fā)生、發(fā)展也有一定影響。
雖然痤瘡不是一種對健康嚴重的威脅，甚至對于觀察者，它的影響可能最小，但是由于關系到皮膚形象（容貌），所以對年輕人影響很大，給人造成一定的心理負擔及精神壓力。因此，醫(yī)藥企業(yè)一向十分重視對痤瘡治療藥物的研發(fā)。現(xiàn)結合相關文獻對近年來運用較多的痤瘡治療藥物的作用機制、特點、應用現(xiàn)狀及進展做一概述。
1 口服治療藥物
1.1 口服抗生素（antibiotics）
1.1.1 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素（美滿霉素、二甲胺四環(huán)素）是半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，與其他皮膚科常用抗生素相比，也是發(fā)生耐藥性最少的抗生素。米諾環(huán)素脂溶性高，口服吸收完全，體內分布廣，迅速透過毛囊和皮脂腺，對痤瘡丙酸桿菌生長具有抑制作用，進食或飲用乳制品不影響其吸收。
米諾環(huán)素自問世以來，因其對痤瘡有良好的治療效果，及其對衣原體及支原體的良好抗菌作用，迄今仍為治療痤瘡及非淋菌性尿道炎的常規(guī)首選藥物之一。薛文輝［1］使用米諾環(huán)素和替硝唑聯(lián)合治療痤瘡患者27例。治療方法為服用米諾環(huán)素（50 mg）和替硝唑（0.5 g），2次/d，同時外用氯柳酊（自制），連續(xù)用藥4周。結果：痊愈6例，顯效18例，有效3例。由于米諾環(huán)素親脂性強，目前臨床多用于治療痤瘡；替硝唑用來抑制痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌效果較好，二者聯(lián)合應用可增強抗炎作用，尤其適用于中、重度和炎癥較重者。聯(lián)合用藥是否會產生致病菌的耐藥，尚待深入研究。米諾環(huán)素具有潛在的嚴重不良反應，包括大腦假瘤、色素沉著（皮膚、鞏膜及骨）等，提示米諾環(huán)素應在醫(yī)師密切觀察下使用。
1.1.2 羅紅霉素 羅紅霉素系大環(huán)內酯類抗生素，其口服生物利用度可達72％～85％。楊擎宇等［2］以羅紅霉素治療痤瘡，并與四環(huán)素比較療效。治療方法為一組口服羅紅霉素150 mg/次；另一組口服四環(huán)素，均2次/d，4周為1個療程。結果總有效率兩組間差異有顯著性，羅紅霉素治療優(yōu)于四環(huán)素，且羅紅霉素治療2～3周時，患者炎性丘疹、膿瘡改善明顯。
1.1.3 阿奇霉素 廣譜抗生素尤其是四環(huán)素及其衍生物在痤瘡治療中應用廣泛，口服紅霉素的療效與四環(huán)素相當。由于痤瘡患者需長期用藥，故t1/2長的藥物將提高患者依從性。阿奇霉素是紅霉素的衍生物，為十五環(huán)內酯類抗生素，對革蘭陰性菌作用較紅霉素強，體內分布廣，口服吸收好，組織濃度遠高于血清濃度，且持續(xù)時間長（t1/2為68 h）。鐘連生等［3］對28例中、重度痤瘡患者采用阿奇霉素沖擊療法，每月只連續(xù)用藥4天，500 mg/d，連續(xù)12周；同時配合0.05％的維a酸乳膏外用。結果23例有效，患者炎癥性皮損程度得以明顯改善。
阿奇霉素具有易吸收、組織及分泌物中藥物濃度高的特點，與四環(huán)素、紅霉素比較，具有療程短、方便、不良反應小的優(yōu)點。成纖維細胞似乎是該藥在體內的天然儲庫，并較易將藥物轉移到吞噬細胞，吞噬細胞再將藥物釋放到感染部位。
1.2 激素療法
1.2.1 口服避孕藥 andrews和domonkos在1951年首次報道雌激素的療效。strauss［4］和pochi認為刺激女性皮脂分泌的主要因素是卵巢分泌的雄激素，而雌激素可抑制卵巢源性雄激素的活性。他們通過雌激素療法，在口服避孕藥3個月后，發(fā)現(xiàn)皮脂的生長顯著減少了（有時甚至可減少40％）。如德國先令藥廠的達因-35為環(huán)丙孕酮＋炔雄醇。美國fda也批準ortho公司的諾孕酯/炔雄醇用于治療痤瘡。
1.2.2 螺內酯 螺內酯（spironolactone）是保鉀利尿劑，經驗證它可以覆蓋雄性激素受體。許多試驗證實螺內酯可以減少痤瘡中皮質分泌物的產生。用螺內酯治療痤瘡有35％～100％的治愈率。在歐洲，環(huán)丙孕酮醋酸酯（cyprottreone acetate）正作為一種強效抗雄激素藥使用。
1.3 異維a酸 異維a酸（accutane）20世紀80年代在美國上市。該藥具有縮小皮脂腺組織，抑制皮脂腺活性，減少皮脂分泌及上皮細胞角化和痤瘡丙酸桿菌的作用，適用于重度痤瘡，尤其是結節(jié)囊腫型痤瘡患者的治療。它是唯一一種不必要無限度用藥的痤瘡療法（它可獲得數月或多年的緩解期）。經驗表明，停用異維a酸并在三年內不進行任何治療，仍有39%的患者可持續(xù)無痤瘡狀態(tài)，17%的患者需要另外的局部用藥，25%的患者需要另加口服抗生素，以及19%的患者需要再用異維a酸治療。成年痤瘡患者常不能很好地耐受異維a酸的不良反應，可嘗試較低劑量和（或）間隙療法。goulden等［5］研究了80例成年痤瘡者，這些患者在6個月的治療期內，每4周中只治療1周，劑量為0.5 mg/（kg·d），結果有88%的病例治愈，39%的病例一年后復發(fā)。seukeran和cunliffe治療了56～75歲的9例患者，方法是0.25 mg/（kg·d）持續(xù)6個月，這些患者全部治愈，除1例外其余患者36個月后仍未復發(fā)。
甘才斌［6］應用異維a酸膠丸治療重度痤瘡患者52例。結果：痊愈12例，顯效31例，有效7例，無效僅2例，總有效率96.2％。觀察發(fā)現(xiàn)，患者用藥后多在4～6周明顯見效，但8～12周方可獲得較滿意療效。治療過程中出現(xiàn)了不同程度的口唇干裂、皮膚干燥等不良反應。同時該藥對痤瘡瘢痕的改善不明顯。
在異維a酸治療過程中，對患者進行教育至關重要。其最重要的不良反應實質上是在妊娠期間給藥，會對胎兒造成嚴重的損害。
1.4 其他口服藥物
1.4.1 甲硝唑 甲硝唑為硝基咪唑衍生物，對厭氧微生物有殺滅作用，且其在人體中還原時生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，可抑制細菌的脫氧核糖核酸合成，從而干擾細菌的生長、繁殖，導致細菌死亡。甲硝唑常與其他抗痤瘡藥聯(lián)合應用，如維胺酯膠囊、3％維胺酯乳膏、中藥等。王慧榮［7］聯(lián)合應用甲硝唑與西咪替丁治療痤瘡120例。治療方法為餐前口服西咪替丁片0.2～0.4 g，餐后口服甲硝唑片0.2～0.4 g，3次/d，2周為1個療程，有效率達98.20％。
1.4.2 西咪替丁 西咪替丁（甲氰咪胍）是一種h2受體拮抗藥，研究發(fā)現(xiàn)，其具有免疫調節(jié)、抗病毒、抗雄性激素作用。正是因其具有的抗雄性激素作用，故其可阻斷二氫睪酮與毛囊受體的結合，使皮脂分泌減少，從而可起到減輕痤瘡損害的治療作用。西咪替丁治療痤瘡，內服、外用均可達到較好療效［7］。
1.4.3 丹參酮 丹參酮是丹參根的乙醚提取物，含有10種成分，總稱丹參酮，其主要成分為隱丹參酮，具有抗菌、抑菌、抗炎及性激素調節(jié)等作用，用于治療炎癥性及膿皰性痤瘡效果尤佳。史秀玲［8］對60例尋常型痤瘡（男24例，女36例；丘疹性39例，膿皰性21例）患者給予丹參酮膠囊4粒（15～17歲及體重不足50 kg者給予3粒）口服，3次/d，連續(xù)服用4周，未愈者繼續(xù)治療，最長不超過6周；同時，患部涂立至欣軟膏2～3次/d。每1周復診1次，連續(xù)觀察6周。結果：治療4周后治愈9例，5周后治愈12例，6周后治愈15例，共治愈36例；顯效12例，有效11例，無效1例，總有效率為98.33％。觀察發(fā)現(xiàn)，丹參酮治療痤瘡療效好、起效快、不易復發(fā)，且未見明顯不良反應。
1.4.4 維胺酯 維胺酯為我國自行研制的一種維a酸類藥物，化學結構類似于全反式維a酸，主要用于治療痤瘡及其他角化異常性皮膚病。李紅梅等［9］維胺酯膠囊（商品名三蕊膠囊，重慶華邦制藥有限公司生產）聯(lián)合中藥大黃蟄蟲丸（北京同仁堂生產，規(guī)格3 g/丸）治療重度痤瘡，取得了較好的療效。179例患者分為三組：西藥組51例，中藥組47例，中西醫(yī)結合組81例。西藥組口服維胺酯膠囊每次50 mg，3次/d；中藥組口服大黃蟄蟲丸每次一粒，2次/d。西藥組有效率為70.59%，中藥組有效率為70.21%，中西醫(yī)結合組有效率為87.65%。西藥組和中西醫(yī)結合組患者分別出現(xiàn)不良反應11例和16例，各占21.57%和19.75%，表現(xiàn)為輕度口唇黏膜、皮膚干燥伴瘙癢，因癥狀較輕，患者能耐受，未做處理均自愈。維胺酯膠囊能調節(jié)和控制上皮細胞分化與生長，抑制角化，減少皮脂分泌，抑制角質形成細胞的角化過程，促使角化異?；謴驼?，抑制痤瘡丙酸桿菌的生長，并有調節(jié)免疫及抗炎作用，從而減少粉刺、丘疹和膿皰的形成，維胺酯膠囊與大黃蟄蟲丸聯(lián)用具有協(xié)同作用，不失為一種治療重度痤瘡的較好方法。
1.4.5 口服鋅制劑 目前對鋅制劑治療痤瘡的機制尚有爭議，相關認識有：青春期可能有絕對或相對的鋅缺乏，致使雄性激素合成酶系統(tǒng)紊亂；鋅缺乏使維生素a轉運激素合成酶系統(tǒng)紊亂，使血清中維生素a水平降低，組織可利用的維生素a不足，從而影響表皮的正常分化；鋅能使皮脂減少及鋅本身具有抗炎作用。目前，常用的口服鋅制劑有硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草酸鋅。
2 開發(fā)中的痤瘡治療新藥
tazarotene系蛋白質合成抑制藥；nadifloxacin系dna拓撲異構酶抑制藥；g-101系蛋白質50核糖體亞單位抑制藥；5-氨基乙酰丙酸系氧化劑；cioteronel 系雄激素拮抗藥；rauoplanin系細胞壁合成抑制藥；mk-386系5α-還原酶抑制藥；l-751788系5α-還原酶抑制藥等。
3 小結
據國內外研究，在12～25歲的青少年中，痤瘡發(fā)病率高達85%，這一潛在的巨大市場，吸引了許多制藥公司爭相開發(fā)痤瘡治療藥物與劑型。他們以嚴謹的科學態(tài)度，利用現(xiàn)代科技不斷進行驗證和比較，推動了痤瘡治療藥物的發(fā)展。隨著科學技術的不斷進步，相信將有更多治療痤瘡的新藥問世，造福于痤瘡患者。
