庾慶華，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教授，江蘇省畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)基礎(chǔ)科學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，長(zhǎng)期從事畜禽腸道免疫和健康機(jī)制的研究。2009年博士畢業(yè)于南農(nóng)大，2014年在芝加哥大學(xué)訪(fǎng)學(xué)1年。2020和2018年2次獲全國(guó)高校農(nóng)林類(lèi)專(zhuān)業(yè)微課教學(xué)比賽三等獎(jiǎng)，2019年獲得南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)優(yōu)秀獎(jiǎng)。近5年主持科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目1項(xiàng)(項(xiàng)目主持人)，國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、江蘇省農(nóng)業(yè)科技自主創(chuàng)新資金1項(xiàng)、參與國(guó)家973項(xiàng)目1項(xiàng)(骨干)、參與農(nóng)業(yè)部重大專(zhuān)項(xiàng)4期(骨干)等;申請(qǐng)專(zhuān)利4項(xiàng)，其中2項(xiàng)獲得授權(quán);獲江蘇省科技二等獎(jiǎng)1項(xiàng)(第2完成人)。相關(guān)研究成果申請(qǐng)人以第一或通訊作者(含共同)在Cell Death and Differentiation、Molecular Nutrition and Food Research、Journal of Agricultural and Food Chemistry和Veterinary Research等雜志發(fā)表SCI 論文15篇，其中1篇被F1000prime收錄并2星推薦，相關(guān)成果已與公司開(kāi)展產(chǎn)業(yè)化研發(fā)。
畜禽養(yǎng)殖中，飼料霉變和斷奶應(yīng)激等均可損傷腸黏膜屏障，腸炎和腹瀉癥狀困擾整個(gè)畜禽養(yǎng)殖周期。目前我國(guó)臨床養(yǎng)殖習(xí)慣使用抗生素治療防治畜禽腹瀉等癥狀，但抗生素大量使用導(dǎo)致腸道菌群紊亂、菌株耐藥性增強(qiáng)和畜禽產(chǎn)品藥物殘留等問(wèn)題。腸道菌群作為腸黏膜屏障的重要組成部分，尤其是益生菌可維護(hù)腸黏膜屏障，保障綠色健康養(yǎng)殖。然而益生菌種屬差異大，即使同種不同株的益生菌功效也不完全一致;且菌體結(jié)構(gòu)、代謝產(chǎn)物成份復(fù)雜，難以明確其有效生物成分及其具體調(diào)控機(jī)制，減緩了益生菌在養(yǎng)殖實(shí)踐中的大規(guī)模利用和生產(chǎn)步伐。
申請(qǐng)人始終致力于益生菌維護(hù)畜禽腸道健康機(jī)制的研究和應(yīng)用，近年來(lái)的科研進(jìn)展包括：
(1)系統(tǒng)性建立了包括腸類(lèi)器官在內(nèi)4個(gè)層次動(dòng)物腸黏膜屏障模型，揭示了益生阻止病原微生物入侵的作用機(jī)制;相關(guān)成果以第一作者或通訊作者發(fā)表于Molecular Nutrition and Food Research、British Journal of Nutrition、Frontiers in Cellular and Infection Microbiology等雜志。
(2)明確了益生菌增強(qiáng)腸黏膜免疫屏障功能機(jī)制，探明了乳酸桿菌S層蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DC-SIGN受體抑制禽流感病毒H9N2免疫逃逸的機(jī)理;相關(guān)成果以通訊作者發(fā)表于Scientific Reports、Veterinary Research和Frontiers in Cellular and Infection Microbiology。
(3)發(fā)現(xiàn)了乳酸桿菌調(diào)控Notch信號(hào)通路影響腸干細(xì)胞向杯狀細(xì)胞的分化機(jī)制，以及乳酸桿菌代謝產(chǎn)物吲哚甲醛激活STAT3信號(hào)通路刺激腸干細(xì)胞增殖更新腸上皮細(xì)胞，修復(fù)受損腸黏膜的機(jī)制。上述相關(guān)成果以通訊作者發(fā)表于Cell Death and Differentiation和Molecular Nutrition and Food Research等雜志。相關(guān)研究成果申請(qǐng)人作為通訊作者以review形式發(fā)表于Frontiers In Immunology。
上述研究成果為益生菌防控畜禽腹瀉和腸炎提供了新思路和途徑。
圍繞益生菌維護(hù)腸黏膜屏障機(jī)制，申請(qǐng)人近5年來(lái)取得如下階段性進(jìn)展：
(1)共發(fā)表SCI論文15篇，包括：
--以通訊作者在Cell Death and Differentiation發(fā)表論文1篇，文章被F1000prime收錄并2星推薦，國(guó)際同行鑒定我們的研究“有趣的假說(shuō)”和“新發(fā)現(xiàn)”，認(rèn)定研究中發(fā)現(xiàn)的吲哚-3-甲醛是治療腸炎的潛在治療藥物;相關(guān)研究成果并作為通訊作者以review形式發(fā)表于Frontiers In Immunology。
--以通訊作者在Molecular Nutrition and Food Research發(fā)表論文2篇，闡明了益生菌調(diào)控腸道分泌型細(xì)胞分化調(diào)控機(jī)制。
--獨(dú)立指導(dǎo)碩士研究生7人畢業(yè)，4人獲得校級(jí)優(yōu)秀碩士論文，1人獲得推薦參加省級(jí)優(yōu)秀論文評(píng)選。
(2)主持科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目1項(xiàng)(項(xiàng)目主持人)
(3)主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng);
(4)申請(qǐng)專(zhuān)利4項(xiàng)，其中2項(xiàng)獲得授權(quán)。
(5)獲江蘇省科技二等獎(jiǎng)1項(xiàng)(第2完成人)。
基于申請(qǐng)人已取得的科研成果和學(xué)術(shù)研究潛質(zhì)得到了國(guó)內(nèi)外同行的認(rèn)可， 2017年擔(dān)任Frontiers in Cellular and Infection Microbiology的編輯(Review editor);多次應(yīng)邀在國(guó)際消化道分子微生態(tài)會(huì)議和中國(guó)腸道大會(huì)等國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議上做學(xué)術(shù)報(bào)告。
一、科技論文
論文一：Lactobacillus accelerates ISCs regeneration to protect the integrity of intestinal mucosa through activation of STAT3 signaling pathway induced by LPLs secretion of IL-22.
Hou QH, Ye LL, Liu HF, Huang LL, Yang Q, Turner JR, Yu QH(通訊作者)(2018)
Cell Death and Differentiation 25: 1657-1670。F1000prime推薦。
羅伊氏乳桿菌刺激腸道干細(xì)胞增殖改善動(dòng)物腸炎機(jī)制的研究
摘要：在病原感染和飼料酶變等誘導(dǎo)的腸道病理?xiàng)l件下，腸道干細(xì)胞(Intestinal stem cells, ISCs)的增殖分化對(duì)于腸上皮的更新具有十分重要的作用。然而，人們對(duì)于腸道微生物如何修復(fù)腸黏膜屏障損傷的機(jī)制卻知之甚少。本研究構(gòu)建了小鼠腸道類(lèi)器官(Intestinal organoids)和固有層淋巴細(xì)胞(Lamina propria lymphocytes， LPLs)體外共培養(yǎng)系統(tǒng)，同時(shí)開(kāi)展小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，探究羅伊氏乳桿菌D8菌株(D8)對(duì)于維護(hù)腸黏膜屏障完整性的作用。我們發(fā)現(xiàn)，在體外共培養(yǎng)系統(tǒng)中， D8能夠促進(jìn)腸道類(lèi)器官的生長(zhǎng)發(fā)育并顯著改善腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α， TNF-α)引起的腸道類(lèi)器官損傷。同時(shí)我們用EdU (5-Ethynyl-2’-deoxyuridine)去顯示腸道類(lèi)器官的增殖水平， D8能夠顯著增加腸道類(lèi)器官的EdU+細(xì)胞的數(shù)量。在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。D8能夠定植在腸黏膜，改善硫酸葡聚糖(Dextran sulfate sodium，DSS)引起的腸黏膜損傷，改善小鼠結(jié)腸炎引起的體重下降，結(jié)腸長(zhǎng)度變短等癥狀。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)在D8修復(fù)腸黏膜損傷的過(guò)程中伴隨著Lgr5+腸道干細(xì)胞以及潘氏細(xì)胞數(shù)量的增多。此外，我們發(fā)現(xiàn)D8能夠代謝產(chǎn)生吲哚-3-甲醛，激活LPLs表面的芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)誘導(dǎo)其表達(dá)白細(xì)胞介素22(Interleukin -22，IL-22),激活STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3)信號(hào)通路促進(jìn)腸道干細(xì)胞的增殖進(jìn)而維護(hù)腸黏膜屏障。本研究報(bào)道了羅伊氏乳桿菌能夠促進(jìn)Lgr5+腸道干細(xì)胞增殖維護(hù)腸黏膜屏障的完整性，為闡明羅伊氏乳桿菌發(fā)揮腸道益生作用和新型飼料添加劑的研發(fā)提供了新的思路。
關(guān)鍵詞：腸黏膜病變;羅伊氏乳桿菌;腸道干細(xì)胞;白細(xì)胞介素22;固有層淋巴細(xì)胞
本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金(31502024)，江蘇省農(nóng)業(yè)科技自主創(chuàng)新資金項(xiàng)目(CX[15]1066)和江蘇省高等院校重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助(PAPD)。
論文二：Lactobacillus acidophilus Alleviated Salmonella-Induced Goblet Cells Loss and Colitis by Notch Pathway
Wu H, Ye L, Lu X, Xie S, Yang Q, Yu Q(通訊作者) (2018) .
Molecular Nutrition & Food Research 62。
嗜酸乳桿菌調(diào)控Notch信號(hào)通路改善沙門(mén)氏菌感染誘導(dǎo)腸炎機(jī)制的研究
摘要：動(dòng)物健康養(yǎng)殖的關(guān)鍵重點(diǎn)是腸道健康。腸黏膜屏障不僅能保障營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的高效吸收，而且可通過(guò)不斷更新脫落的腸上皮以阻擋病原感染;腸黏膜依靠腸道隱窩處的干細(xì)胞持續(xù)增殖和分化來(lái)替代損傷脫落的腸上皮以維持腸道穩(wěn)態(tài)。沙門(mén)氏菌是養(yǎng)殖業(yè)中最常見(jiàn)的致病菌群之一，導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉的腸道炎癥，給養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。隨著益生菌的研究和應(yīng)用不斷深入，越來(lái)越多的研究者證實(shí)乳酸桿菌能有效抵抗病原菌的入侵和感染。然而，乳酸桿菌調(diào)控腸干細(xì)胞增值分化和抵抗病原菌維護(hù)腸上皮屏障完整的機(jī)制尚未明確。本研究選用四周齡的C57BL/6小鼠為研究對(duì)象，連續(xù)飼喂嗜酸乳桿菌(1×108CFU)一個(gè)月后，感染沙門(mén)氏菌(1×107CFU)發(fā)現(xiàn)沙門(mén)氏菌引起小鼠嚴(yán)重死亡，腸道組織形態(tài)(HE)損傷，腸絨毛出血，萎縮，腸隱窩增生PCNA+(干細(xì)胞過(guò)渡增殖區(qū)域);嗜酸乳桿菌保護(hù)組的小鼠感染沙門(mén)氏菌后存活率、腸道組織病理形態(tài)、隱窩病理增生現(xiàn)象都得到顯著改善。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)沙門(mén)氏菌感染激活Notch信號(hào)通路(Dll1、Dll4和 Hes1高表達(dá))導(dǎo)致杯狀細(xì)胞丟失和黏液分泌減少，腸黏膜先天性黏膜免疫功能降低，從而加劇病原感染;而嗜酸乳桿菌穩(wěn)定Notch 通路活性，恢復(fù)杯狀細(xì)胞數(shù)量和黏液蛋白(Muc2)表達(dá)水平，從而改善沙門(mén)氏菌誘導(dǎo)的腸炎。本研究證實(shí)嗜酸乳桿菌能調(diào)控?fù)p傷的腸道微環(huán)境，調(diào)節(jié)小鼠腸道干細(xì)胞數(shù)量和杯狀細(xì)胞的分化，維持腸道更新節(jié)奏，保證細(xì)胞自身正常的調(diào)控機(jī)制，為畜禽的綠色健康養(yǎng)殖提供了理論基礎(chǔ)。
關(guān)鍵詞：腸炎;杯狀細(xì)胞;乳酸桿菌;Notch信號(hào)通路;細(xì)胞分化
本研究由國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFE0127300)、國(guó)家自然科學(xué)基金(31972631、31502024和31930109)和江蘇省高等院校重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助(PAPD)。
論文三： Lactobacillus reuteri Stimulates Intestinal Epithelial Proliferation and Induces Differentiation into Goblet Cells in Young Chickens
Xie S, Zhao SY, Jiang L, Lu LH, Yang Q, Yu QH(通訊作者) (2019)
J Agr Food Chem 67: 13758-13766
羅伊氏乳桿菌調(diào)控雛雞腸干細(xì)胞增值分化機(jī)制的研究
摘要：益生菌(乳桿菌)在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面相當(dāng)有效;但是乳桿菌對(duì)畜禽動(dòng)物生命早期腸上皮發(fā)育的調(diào)節(jié)作用尚不清楚。本研究從26株乳酸菌中篩選了1株體外益生最佳的菌株L. reuteri 22，連續(xù)灌胃7 d的108 CFU的L. reuteri 22。研究結(jié)果證實(shí)雞腸黏膜分離的L. reuteri 22由于其對(duì)酸和膽鹽的抵抗力很強(qiáng)，并且能夠粘附上皮細(xì)胞;連續(xù)7天口服108 CFU 的L. reuteri 22，使Lgr5的mRNA表達(dá)增加(3.23±0.40，P = 0.001)，并激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，同時(shí)增加增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表達(dá)(49.27±9.81，P = 0.021)，以促使雞的腸上皮細(xì)胞增殖。此外，L. reuteri 22還抑制了Notch信號(hào)通路，誘導(dǎo)腸干細(xì)胞分化為杯狀細(xì)胞，并增加粘蛋白2(mucin 2，Muc-2)的表達(dá)(1.72±0.34，P = 0.047)。L. reuteri 22顯著增強(qiáng)了溶菌酶mRNA的表達(dá)(2.32±0.55，P = 0.019)，從而提高了腸黏膜的天然免疫功能。本研究表明，口服羅伊氏乳桿菌能調(diào)節(jié)雛雞的腸上皮細(xì)胞的發(fā)育，保證腸黏膜屏障的功能，這對(duì)畜禽新生動(dòng)物的健康具有重要意義。
關(guān)鍵詞：乳酸桿菌;腸上皮細(xì)胞;細(xì)胞增殖分化;腸黏膜屏障;腸干細(xì)胞
本研究由國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFE0127300)、國(guó)家自然科學(xué)基金(3197263)和江蘇省高等院校重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助(PAPD)。
二、發(fā)明專(zhuān)利
專(zhuān)利一：乳酸桿菌D8及其應(yīng)用
專(zhuān)利二：重組嗜酸乳桿菌S層蛋白在大腸桿菌中的高效表達(dá)及其應(yīng)用
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