第四節(jié) 痛風(fēng)的藥物治療（大綱新加）
一、痛風(fēng)的概述
痛風(fēng)又稱“帝王病”或“富貴病”，其與“酒肉”的關(guān)系密切。
痛風(fēng)由體內(nèi)嘌呤代謝異常所致，當(dāng)血尿酸過(guò)高時(shí)，尿酸鈉鹽將過(guò)飽合而形成結(jié)晶體，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等體溫較低的部位，而致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病，稱為痛風(fēng)。
痛風(fēng)的高危因素有：①酗酒、進(jìn)食高嘌呤飲食等；②有家族遺傳史及肥胖者；③共患高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化、冠心病、糖尿病、肥胖癥；④服用噻嗪類(lèi)利尿劑、胰島素、青霉素、環(huán)孢素、阿司匹林等藥；⑤創(chuàng)傷與手術(shù)。
體內(nèi)嘌呤的來(lái)源有3個(gè)途徑：
?。?span lang="EN-US">1）
合成途徑 自然界以嘌呤堿的形式存在，含于DNA和RNA中，DNA和RNA中所含嘌呤堿主要為腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤，它們氧化后成次黃嘌呤和黃嘌呤，再進(jìn)一步氧化成尿酸。
嘌呤堿（腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤）次黃嘌呤和黃嘌呤尿酸（腺鳥(niǎo)變成次黃尿）
?。?span lang="EN-US">2）回收途徑 核苷酸分解產(chǎn)生嘌呤堿可重新被腎臟回收利用。
（
3）飲食途徑 攝入含高嘌呤食物（動(dòng)物的心肝腎腦、蛤、蠔、蚌、魚(yú)卵、啤酒、肉脯、肉汁、沙丁魚(yú)、酵母、肉精、干貝、魚(yú)子、鳳尾魚(yú)、鯡魚(yú)、大比目魚(yú)、鯉魚(yú)、野雞、鵝、鴿、鵪鶉、火雞、扇貝肉、咸豬肉、干豌豆、干豆、雞湯、肉湯）等。
高尿酸血癥和痛風(fēng)與心血管不良事件、高血壓、糖尿病、腦卒中密切相關(guān)：
尿酸是高血壓發(fā)病和長(zhǎng)期血壓變化的
獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；
高尿酸血癥可損傷胰島β細(xì)胞功能，加重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致糖耐量異常和糖尿病。
二、痛風(fēng)的類(lèi)型與臨床表現(xiàn)
（一）痛風(fēng)的類(lèi)型
痛風(fēng)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性痛風(fēng)兩種。
1.原發(fā)性痛風(fēng) 常有家族遺傳史，是一種先天性代謝缺陷，主要是體內(nèi)嘌呤的合成過(guò)多，產(chǎn)生過(guò)多的尿酸，其中部分患者的尿酸排除過(guò)少。
體內(nèi)嘌呤合成過(guò)多的原因（看看即可）有：①體內(nèi)的谷胱甘肽還原酶過(guò)多，最終使1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）數(shù)量增加，促進(jìn)嘌呤核苷酸的合成；②谷氨酸脫氫酶缺陷或不足；③磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶缺陷，以致次黃嘌呤核苷酸的合成調(diào)節(jié)失常，導(dǎo)致嘌呤核苷酸的合成過(guò)多；④次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性降低，限制了游離的嘌呤堿基轉(zhuǎn)變?yōu)楹塑账?，有利于嘌呤堿分解而生成尿酸。
2.繼發(fā)性痛風(fēng) 無(wú)家族史，多繼發(fā)于腫瘤、白血病等所致核酸大量分解及腎功能減退而造成的尿酸排泄減少；或由于藥物抑制腎小管的排泄能力而致尿酸的排除不暢，體內(nèi)尿酸蓄積過(guò)多，以女性多見(jiàn)。
（二）痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)
過(guò)多的尿酸鈉從超飽和細(xì)胞外液中沉積于組織或器官（中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外），主要在關(guān)節(jié)、滑膜、肌腱、腎及結(jié)締組織等處沉積，形成痛風(fēng)結(jié)石。結(jié)石中的尿酸鈉結(jié)晶可引起粒細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和疼痛。
（1）急性關(guān)節(jié)炎期：起病較突然，發(fā)病急似刮風(fēng)、快重而單一，病變和痛風(fēng)結(jié)石并非對(duì)稱性。發(fā)作的單個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、痛、熱和功能障礙，常在夜間發(fā)作，疼痛在6h內(nèi)可達(dá)高峰。常見(jiàn)部位為跖趾關(guān)節(jié)，約占半數(shù)；其次為踝、足跟、腕、指關(guān)節(jié)等。在老年人中，手關(guān)節(jié)受累較多，表現(xiàn)為完全不能負(fù)重，局部腫脹，皮膚呈紫紅色，數(shù)日可自行緩解，但反復(fù)發(fā)作。發(fā)作間歇至少有1～2周的完全緩解期。
（2）慢性關(guān)節(jié)炎期：反復(fù)發(fā)作，未治療或治療不徹底者，可表現(xiàn)為多個(gè)關(guān)節(jié)受累，尿酸鹽在關(guān)節(jié)的軟骨、滑膜、肌腱等處沉積而形成痛風(fēng)結(jié)石。
?。?span lang="EN-US">3）腎結(jié)石 尿酸結(jié)晶在腎形成結(jié)石，出現(xiàn)腎絞痛或血尿。尿酸鹽結(jié)晶在腎間質(zhì)沉積及阻塞腎集合管而形成痛風(fēng)腎，可出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、腎功能不全。
血尿酸水平超過(guò)380.80μmol／L，關(guān)節(jié)滑囊液檢查可發(fā)現(xiàn)尿酸結(jié)晶。
X線檢查可發(fā)現(xiàn)在關(guān)節(jié)軟骨及鄰近的骨質(zhì)有圓形或不整齊的穿鑿樣透光缺損。
三、痛風(fēng)的治療
（一）非藥物治療（結(jié)合高危因素記憶）
1.限制高嘌呤食物的攝入
2.禁酒 乙醇可誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。但葡萄酒無(wú)明顯相關(guān)性。
3.多飲水 保持每日尿量在2000-3000ml。睡前或半夜適當(dāng)飲水為宜。
4.增加堿性食物 增加堿性食物（香蕉、西瓜、南瓜、黃瓜、草莓、蘋(píng)果、菠菜、蘿卜、四季豆、蓮藕、海帶）的攝取，堿化尿液（碳酸氫鈉3g／d、枸櫞酸鈉3g／d），維持尿液pH6.5，（堿性尿液可防止發(fā)生腎結(jié)石）。
5.物理治療 對(duì)有炎癥的關(guān)節(jié)可行紅外線、透熱療法、礦泉浴、沙泥療法，推拿按摩。
?。ǘ┧幬镏委?span lang="EN-US">
1.抗痛風(fēng)藥的治療原則
（1）痛風(fēng)急性發(fā)作期
以控制關(guān)節(jié)炎癥（紅腫、疼痛）為目的，盡早使用抗炎藥，首選秋水仙堿（首劑加倍，間隔2小時(shí)用藥），于睡前服用，總量不超過(guò)5mg。
對(duì)劇痛者首選對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸，次選布洛芬、尼美舒利。
吲哚美辛等不但抑制前列腺素的合成，鎮(zhèn)痛和抗炎，且能抑制尿酸鹽結(jié)晶的吞噬，可作為急性期的基本用藥，或在秋水仙堿療效不好時(shí)作為替代藥。
腎上腺糖皮質(zhì)激素（次選）停藥后易復(fù)發(fā)，僅在上述藥無(wú)效時(shí)才使用，癥狀緩解后逐漸減量停藥。
?。?span lang="EN-US">2）發(fā)作
間歇期
發(fā)生于急性期之后，可反復(fù)發(fā)作，對(duì)未治療或治療不徹底者，可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)受累，僅表現(xiàn)為血尿酸濃度增高，無(wú)明顯臨床癥狀、無(wú)疼痛、無(wú)炎癥。
此期應(yīng)有效控制血尿酸濃度、排除尿酸，預(yù)防尿酸鹽沉積，保護(hù)腎臟，減少和預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。需使用排除尿酸藥或抑制尿酸生成的藥物，使血尿酸維持在正常范圍，預(yù)防急性期的發(fā)作及防止痛風(fēng)結(jié)石的形成。
促尿酸排泄藥：苯溴馬隆，餐后服用，連續(xù)36個(gè)月（適用于間歇期、慢性發(fā)作）。
丙磺舒：適用于間歇期
抑制尿酸生成藥：別嘌醇：適用于間歇期、慢性發(fā)作，尤其尿尿酸高或排酸藥無(wú)效時(shí)。
（3）慢性痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎?。?別嘌醇
?。?span lang="EN-US">4）
聯(lián)合用藥 對(duì)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作而控制不佳者，可在應(yīng)用抑制血尿酸藥的同時(shí)，加用小劑量秋水仙堿，一日0.5mg，或加用吲哚美辛一次25mg，一日2次，如無(wú)不良反應(yīng)，可長(zhǎng)期應(yīng)用。（別嘌醇+秋水仙堿/吲哚美辛）
四、抗痛風(fēng)藥的合理應(yīng)用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)
1.秋水仙堿的合理應(yīng)用與監(jiān)護(hù)點(diǎn)
（1）秋水仙堿長(zhǎng)期應(yīng)用可引起骨髓抑制，如粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)減少、再生障礙性貧血、脫發(fā)等；晚期中毒癥狀有血尿、少尿、腎衰竭。
在治療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能、血常規(guī)、造血功能。
?。?span lang="EN-US">2）秋水仙堿對(duì)嚴(yán)重腎功能不全者、妊娠期婦女
禁用；年老、體弱者、骨髓造血功能不全者，嚴(yán)重腎、心功能不全者、胃腸疾病者慎用。（聯(lián)系化驗(yàn)項(xiàng)目）
?。?span lang="EN-US">3）秋水仙堿在治療
急性痛風(fēng)期間，每療程之間間隔3d，以免發(fā)生蓄積性中毒，患者疼痛一旦消失立即停藥。
胃腸道反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，一出現(xiàn)時(shí)也應(yīng)立即停藥，否則會(huì)引起劇毒反應(yīng)。
一日劑量不得超過(guò)6mg。
（4）在炎癥控制后1～2周開(kāi)始抑制尿酸合成藥別嘌醇治療。對(duì)不能耐受秋水仙堿者可應(yīng)用非甾體抗炎藥，但不應(yīng)超過(guò)6周。
?。?span lang="EN-US">5）對(duì)
肝腎功能損傷者易致蓄積中毒，應(yīng)酌減量。
（6）靜脈注射僅適合于術(shù)后痛風(fēng)發(fā)作或禁食者，注射前必須以0.9%氯化鈉注射液20ml稀釋，否則會(huì)引起局部靜脈炎。
2.別嘌醇的合理應(yīng)用與監(jiān)護(hù)點(diǎn)
?。?span lang="EN-US">1）在尿酸分泌很低和對(duì)別嘌醇抵抗或不耐受的患者促進(jìn)尿酸排泄藥可作為二線藥。
如丙磺舒可用于腎功能正常者；
苯溴馬隆用于輕、中度腎功能不全患者。
?。?span lang="EN-US">2）別嘌醇對(duì)過(guò)敏者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功不全者、明顯血細(xì)胞低下者
禁用。對(duì)老年人、有骨髓抑制者、特發(fā)性血紅蛋白沉積癥病史者慎用。（基本同秋水仙堿）
?。?span lang="EN-US">3）對(duì)與腫瘤化療相關(guān)的高尿酸血癥者，別嘌醇的治療應(yīng)在腫瘤化療前開(kāi)始。
?。?span lang="EN-US">4）用藥前及用藥期間應(yīng)
定期檢查血尿酸及24h尿酸水平，以此作為調(diào)整藥物劑量的依據(jù)。并應(yīng)定期檢查血常規(guī)及肝腎功能。（與秋水仙堿差檢查造血功能）
對(duì)肝腎功能不全者慎用，并減少一日用量。
?。?span lang="EN-US">5）服用后可出現(xiàn)眩暈，用藥期間
不宜駕駛車(chē)船、飛機(jī)和操作機(jī)械。
?。?span lang="EN-US">6）嗜
酒、飲茶或喝咖啡均可降低別嘌醇的療效；
進(jìn)食低蛋白質(zhì)食譜時(shí)，由于腎小管對(duì)氧嘌呤醇吸收增加，導(dǎo)致別嘌醇及氧嘌呤醇的生物利用度增加，應(yīng)告知患者在用藥期間，不宜過(guò)度限制蛋白質(zhì)的攝入。
3.丙磺舒的合理應(yīng)用與應(yīng)監(jiān)護(hù)的問(wèn)題
?。?span lang="EN-US">1）丙磺舒對(duì)痛風(fēng)的急性期無(wú)鎮(zhèn)痛和抗炎作用，對(duì)
痛風(fēng)的急性期無(wú)效，因此，禁用于痛風(fēng)的急性發(fā)作期。但在治療期間有急性痛風(fēng)發(fā)作，可繼續(xù)服用原劑量，同時(shí)給予秋水仙堿和非甾體抗炎藥。
（2）本品可加速別嘌醇的排泄，而別嘌醇則可延長(zhǎng)本品的血漿半衰期，對(duì)服用本品聯(lián)合應(yīng)用別嘌醇治療者，須酌情增加別嘌醇的劑量。
（3）丙磺舒與磺胺藥有交叉過(guò)敏反應(yīng)：
對(duì)磺胺藥過(guò)敏者、2歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率≤30ml／min）、腎尿酸性結(jié)石者禁用。對(duì)老年人、惡血質(zhì)者、消化性潰瘍者、腎結(jié)石者、正在使用細(xì)胞毒藥或放射治療的腫瘤者慎用。
?。?span lang="EN-US">4）應(yīng)用本品治療初期，由于尿酸鹽由關(guān)節(jié)析出，可能會(huì)加重痛風(fēng)發(fā)作。
因此：
用藥期間應(yīng)攝入充足的水分（一日2500ml），并維持尿液呈微堿性，保證尿液pH在6.0～6.5，以減少尿酸結(jié)晶和痛風(fēng)結(jié)石及腎內(nèi)尿酸沉積的危險(xiǎn)。
（5）當(dāng)痛風(fēng)患者腎功能下降時(shí)，使本品的排酸作用明顯減弱或消失，在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)，對(duì)輕度腎功能不全者可適當(dāng)增加劑量，對(duì)應(yīng)用本品一般劑量不能控制，且24h尿酸排泄量未超過(guò)700mg者，可每間隔4周增加一日劑量0.5g，每日劑量不宜超過(guò)2g。
?。?span lang="EN-US">6）
不宜聯(lián)合服用阿司匹林和水楊酸鹽。可抑制本品的排除尿酸作用，且本品也可抑制前者由腎小管的排泄，使阿司匹林等的作用增強(qiáng)，毒性增加。
4.苯溴馬隆的合理應(yīng)用與監(jiān)護(hù)點(diǎn)
?。?span lang="EN-US">1）
對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作者不宜服用（同丙磺舒，但原因不同）：以防發(fā)生轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)。
為避免在治療初期誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，在初期：
苯溴馬隆+秋水仙堿或非甾體抗炎藥（非阿司匹林或水楊酸類(lèi)藥），以預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，直到高尿酸血癥被糾正至少1個(gè)月后。
?。?span lang="EN-US">2）
服用者需有正常的腎功能。在用藥過(guò)程定期檢測(cè)腎功能及血尿酸和尿尿酸的變化和血常規(guī)。對(duì)腎功能不全者（血肌酐≥130μmol／L）仍有效，但需保持水化。
（3）在用藥期間如痛風(fēng)急性發(fā)作，建議將所用藥量減半，必要時(shí)服用秋水仙堿或非甾體抗炎藥。（同丙磺舒）
?。?span lang="EN-US">4）用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)
肝腎功能；如出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉，應(yīng)立即停藥。
（5）苯溴馬隆對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期（單藥應(yīng)用）、腎結(jié)石者、嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率20ml／min）、妊娠及哺乳期婦女、過(guò)敏者禁用；對(duì)肝病患者慎用。
?。?span lang="EN-US">6）
阿司匹林和水楊酸鹽可抑制本品的排除尿酸作用，減弱排酸效果，不宜聯(lián)合服用（同丙磺舒）。
苯溴馬隆+別嘌醇：促進(jìn)尿酸排泄上表現(xiàn)出協(xié)同作用。
5.規(guī)避可致血尿酸水平升高的藥物 對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)者應(yīng)規(guī)避下列藥物：
（1）非甾體抗炎藥 阿司匹林、貝諾酯可引起尿酸升高。
（2）利尿劑 氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、貝美噻嗪、芐噻嗪等可增加近曲小管對(duì)尿酸的再吸收，減少腎小管對(duì)尿酸的分泌，可致高尿酸癥，其他利尿劑阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反應(yīng)。
?。?span lang="EN-US">3）抗高血壓藥 利血平、噴布洛爾、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪。
?。?span lang="EN-US">4）抗糖尿病藥 胰島素。
?。?span lang="EN-US">5）免疫抑制劑 環(huán)孢素、巰嘌呤、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗（劑量相關(guān)效應(yīng)）。
?。?span lang="EN-US">6）抗菌藥物 青霉素、洛美沙星、莫西沙星；抗結(jié)核藥吡嗪酰胺、乙胺丁醇等減少尿酸排泄而引起高尿酸血癥。
?。?span lang="EN-US">7）維生素 維生素
C、維生素
B1。
（
8）抗腫瘤藥 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、白消安、塞替派、阿糖胞苷、硫鳥(niǎo)嘌呤、巰嘌呤、羥基脲、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、門(mén)冬酰胺酶、培門(mén)冬酶、替尼泊苷、順鉑、卡鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑等均可引起高尿酸血癥，治療時(shí)宜同時(shí)給予別嘌醇并堿化尿液。
6.在痛風(fēng)急性期禁用別嘌醇 （丙磺舒無(wú)效，苯溴馬龍不宜用，急性期用秋水仙堿）
【別嘌醇及其代謝物可抑制次黃嘌呤氧化酶活性，從而使尿酸生成減少，降低血尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎的沉積，有助于結(jié)石的溶解，促使痛風(fēng)結(jié)節(jié)的消散。長(zhǎng)期應(yīng)用不僅可抑制痛風(fēng)石的形成或增大，并使已形成的痛風(fēng)石逐漸縮小和溶解。在急性期禁用抑制尿酸生成藥，抑制尿酸生成藥別嘌醇不僅無(wú)抗炎鎮(zhèn)痛作用，且會(huì)使組織中的尿酸結(jié)晶減少和血尿酸下降過(guò)快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng)，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。為避免上述情況，如治療早期別嘌醇沒(méi)有與丙磺舒和苯磺唑酮聯(lián)合應(yīng)用，則盡早服用秋水仙堿，別嘌醇通常在痛風(fēng)發(fā)作平穩(wěn)后2周開(kāi)始應(yīng)用，但對(duì)在緩解期已應(yīng)用的患者在急性發(fā)作時(shí)可繼續(xù)應(yīng)用?！靠纯醇纯?。
?。?span lang="EN-US">1）如
1年之內(nèi)第
2次發(fā)作或進(jìn)一步發(fā)作，應(yīng)給予簡(jiǎn)單的抑制尿酸合成藥別嘌醇。
?。?span lang="EN-US">2）別嘌醇在單純痛風(fēng)的長(zhǎng)期治療需從
50～
100mg／
d開(kāi)始，每幾周增加
50～
100mg。視腎功能情況調(diào)整劑量最終達(dá)到治療目標(biāo)（尿酸
<300mmol/L）。最大劑量
900mg／
d。
?。?span lang="EN-US">3）別嘌醇在應(yīng)用初期可發(fā)生尿酸轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)發(fā)作，故于初始
4～8周內(nèi)與小劑量秋水仙堿聯(lián)合服用。
7.痛風(fēng)急性期鎮(zhèn)痛不能選服阿司匹林
【痛風(fēng)的急性期不能應(yīng)用阿司匹林，主要緣于體內(nèi)的尿酸經(jīng)腎小管濾過(guò)，在近曲小管中段被分泌和重吸收，尿酸的分泌增加和重吸收減少則使尿酸鹽減少。急性期不能選服阿司匹林的原因有：①阿司匹林可抑制腎小管的分泌轉(zhuǎn)運(yùn)而致尿酸在腎臟潴留；②阿司匹林、貝諾酯等雖可緩解輕、中度關(guān)節(jié)痛，但可使血漿糖皮質(zhì)激素濃度受到抑制、血漿胰島素增高和血尿酸排泄減少，使尿酸在體內(nèi)潴留，引起血尿酸水平升高。小劑量阿司匹林（75～150mg／d）對(duì)血尿酸水平幾無(wú)明顯影響，但大劑量（600～2400mg／d）則可干擾尿酸的排泄，應(yīng)避免使用?！?/span>
