1982年，人類癌癥中首次發(fā)現(xiàn)了激活突變的RAS基因，這也是第一個被鑒定出來的原癌基因。而KRAS是RAS中最常見的突變基因類型，其中又以G12C突變最為常見。
▋KRAS突變
1、胰腺導(dǎo)管腺癌(突變率為67.6%)
2、非小細胞肺癌(突變率為20.4%)
3、結(jié)直腸癌(突變率為35.8%)
其中，肺腺癌患者中KRAS突變頻率約為15‐25%，其中G12C突變約占42%，G12V突變約占20%，G12D突變約占17%，G12A突變約占7%，G12R突變約占2% ，G12S突變約占5%。
▋KRAS G12C
目前，KRAS G12C突變的晚期NSCLC一線標準治療還是化療或者化療聯(lián)合免疫治療，然而KRAS G12C突變患者一線治療的化療和免疫治療療效并不是太好。最突出的特點是，在一線耐藥之后，患者會經(jīng)歷迅速的腫瘤進展甚至死亡的過程。在沒有KRAS靶向藥的情況下，這部分患者的預(yù)后是非常差的。如果有KRAS靶向藥，尤其國外已經(jīng)上市的及國內(nèi)多個新藥研究，患者的預(yù)后應(yīng)該能夠得到明顯的改善。
在非小細胞肺癌(NSCLC)中，KRAS G12C基因突變一直被認為是“不可成藥”的靶點，但隨著KRAS抑制劑研發(fā)進程的推動，目前全球已有兩個藥物開發(fā)成藥并進入臨床應(yīng)用。
▲Sotorasib(AMG510)：疾病控制率(DCR)88.1%
2021年5月28日，F(xiàn)DA批準Sotorasib(AMG510)為首個用于腫瘤攜帶KRAS G12C突變，且既往接受至少一種全身性治療的成年非小細胞肺癌患者的療法，成為首個獲批的KRAS G12C選擇性抑制劑，打破了KRAS突變無靶向藥的僵局，成為KRAS突變發(fā)展史的里程碑事件。該藥的獲批是基于I/II 期CodeBreaK 100研究結(jié)果。該研究中，共納入22例KRAS G12C突變晚期實體瘤患者，接受Sotorasib治療。
I期CodeBreaK 100研究納入129例患者，結(jié)果顯示，59例晚期非小細胞肺癌患者的客觀緩解率(ORR)為32.2%，疾病控制率(DCR)為88.1%，中位無進展生存期(PFS)為6.3個月。II 期CodeBreaK 100研究納入124例可評估晚期KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者，結(jié)果顯示，客觀緩解率(ORR)為37.1%，中位緩解持續(xù)時間(DOR) 為11.1個月，中位無進展生存期(PFS)為6.8個月，中位總生存期(OS)為12.5個月。
2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)大會上，sotorasib在非小細胞肺癌中的首次隨機、對照III期臨床試驗CodeBreaK 200的詳細驗證數(shù)據(jù)披露。結(jié)果顯示，sotorasib對比多西他賽顯著改善了中位無進展生存期(PFS)為5.6個月vs. 4.5個月。Sotorasib的客觀緩解率(ORR)也顯著高于多西他賽，為28%vs.13%。
▲MRTX849：疾病控制率(DCR)96%
雙喜臨門，在2022年12月13日，另一款KRAS G12C抑制劑Adagrasib(MRTX849)獲FDA批準用于后線治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。2021年ESMO大會上公布的I/II期KRYSTAL-1研究結(jié)果顯示，該藥治療非小細胞肺癌的疾病控制率(DCR)為96%，51例可評估患者中有23例(45%)達到部分緩解(PR)。
在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分，16例KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者接受II期推薦劑量的Adagrasib治療，結(jié)果顯示，中位無進展生存期(PFS)為11.1個月，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為16.4個月。II期KRYSTAL-1隊列研究納入116例既往經(jīng)治的非小細胞肺癌患者，更新數(shù)據(jù)顯示，Adagrasib組客觀緩解率(ORR)為42.9%，疾病控制率(DCR)為79.5%，中位緩解持續(xù)時間(DOR) 為8.5個月，中位無進展生存期(PFS)為6.5個月，中位總生存期(OS)為12.6個月，預(yù)估1年中位總生存期(OS)率為50.8%。此外，在既往接受過治療的腦轉(zhuǎn)移亞組中(n=33)，顱內(nèi)客觀緩解率(ORR)為33.3% ，Adagrasib展示了一定的入腦能力。
據(jù)了解MRTX849（KRAS G12c）肺癌、腸癌國內(nèi)項目入組還在進行中，需要的癌友可聯(lián)~
以上兩款KRAS抑制劑為肺癌及其他實體瘤患者帶來了靶向治療的新曙光。目前，2023 V1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的NSCLC指南已經(jīng)推薦Sotorasib和Adagrasib用于治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌。
KRAS G12C多款新藥研發(fā)
▲JAB-21822：晚期肺腺癌伴骨轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)緩解超一年
據(jù)悉，我國原研的KRAS G12C抑制劑格來雷塞(JAB-21822)在國內(nèi)多個臨床中心已經(jīng)開展了關(guān)鍵性研究，并初步取得了令人驚喜的數(shù)據(jù)。
2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布的格來雷塞(JAB-21822)一期臨床數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月1日共入組72例晚期實體瘤患者，其中有療效評估的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者共32例，客觀緩解率(ORR)為56.3%，疾病控制率(DCR)為90.6%。
一例KRAS G12C突變的Ⅳ期肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，確診后一線治療6周期“培美曲塞+卡鉑”，后培美曲塞維持治療，疾病出現(xiàn)進展后二線治療“多西他賽+貝伐珠單抗”，患者再次進展;三線治療“貝伐珠單抗+替雷利珠單抗”，很遺憾，患者再次出現(xiàn)疾病進展。四線治療，由于目前的指南共識尚無標準治療推薦，因此，2021年12月患者參加了格來雷塞(JAB-21822)臨床試驗，嘗試靶向治療。
幸運的是，患者進組后第一次療效評價即達部分緩解(PR)，且在后續(xù)的療效評估中都取得了持續(xù)PR的結(jié)果;截止到2023年1月，患者的病灶仍在持續(xù)縮小!
另外一例青年男性患者，初治時因為腹痛就診，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是“肺癌伴胰腺轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移”，基因檢測提示存在KRAS G12C突變。當時，JAB-21822臨床試驗處于Ⅰ期，可以入選初治患者，于是患者接受了格來雷塞(JAB-21822)800毫克QD(每日給藥一次)治療。用藥6周后，患者的腫瘤明顯縮小，達到PR(部分緩解，腫瘤縮小30%以上)狀態(tài)。
目前，格來雷塞(JAB-21822)關(guān)鍵性研究入組正在進行中。
▲D-1553：腦轉(zhuǎn)移疾病控制率100%
2022年4月美國腫瘤研究協(xié)會(AACR)年會上，首次公布了D-1553在腫瘤患者中的臨床數(shù)據(jù)。在一項針對攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的研究《一項旨在評估D-1553在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性的1/2期、開放研究》中， 52例可評估患者中的客觀緩解率達到40.4%，疾病控制率達到90.4%。
2022年8月6日至9日舉辦的國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)世界肺癌大會(WCLC)上，D-1553的1期臨床數(shù)據(jù)作口頭報告，分享了令人振奮的數(shù)據(jù)結(jié)果。
截至2022年6月30日，共入組79例KRAS G12C突變NSCLC患者，超過一半(57.0%)的患者既往接受過≥2線系統(tǒng)性治療。63.3%的患者既往接受過抗PD1/PDL1治療，84.8%的患者既往接受過鉑類藥物化療。94.9%的患者存在器官轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要有骨、腦和肝。
在可評估的74例患者中，28例患者PR，40例患者SD，ORR為37.8% (28/74)，DCR高達91.9% (68/74)。在第一次腫瘤評估時，65例 (87.8%) 患者的腫瘤較基線縮小。中位隨訪時間為6.7 [1.6，12.4]個月，中位PFS為7.6 [5.4，NA]個月(數(shù)據(jù)尚不成熟)，中位DOR為6.2 [4.2，NA]個月。
D-1553在腦轉(zhuǎn)移的患者中的療效亦振奮人心，DCR高達100%!在3例顱內(nèi)有靶病灶的患者中，1例腦部病灶PR，2例腦部病灶SD，ORR為33%，DCR為100%。在3例顱內(nèi)僅有非靶病灶的患者中，3例SD，DCR為100%。
除了以上，還有眾多新藥正在路上：
▋KRAS G12D
KRAS G12D在胰腺癌(PAAD，約2/3)和結(jié)腸直腸癌(CRC，50%)的突變率很高，但一直以來沒有有效的藥物。
直到研究發(fā)現(xiàn)G12C突變的變構(gòu)開關(guān)-II口袋(S-IIP)，可以被共價抑制，KRAS抑制劑有了突飛猛進的發(fā)展。
▲MRTX1133：抑制率高達73%
來自美國賓夕法尼亞大學的Ben Z. Stanger及Robert H. Vonderheide教授團隊在Cancer Discovery雜志上發(fā)表重要研究成果。結(jié)果表明，新型小分子KRAS-G12D抑制劑MRTX1133能夠顯著抑制該位點突變的胰腺癌腫瘤生長，并且重塑腫瘤微環(huán)境，或為胰腺癌患者治療帶來曙光。
世界頂級醫(yī)學期刊Nat Med刊發(fā)了全世界第一個KRAS G12D 特異性抑制劑MRTX1133的臨床前研究結(jié)果.
動物實驗表明，MRTX1133對KRASG12D-mutant 細胞系的抑制率高達30%，胰腺癌PDAC抑制率高達73%.
▲HRS-4642注射液：國內(nèi)首個KRAS G12D抑制劑獲批臨床!
2022年8月2日，國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)關(guān)于HRS-4642注射液的《藥物臨床試驗批準通知書》。HRS-4642可靶向KRAS G12D突變，抑制腫瘤細胞增殖。目前國內(nèi)外尚無同類藥品進入臨床，故HRS-4642為國內(nèi)首個獲批臨床的KRAS G12D抑制劑。
▋KRAS G12A、KRAS G12V
GH55是一款雙機制ERK1/2抑制劑，它在抑制ERK1/2激酶活性的同時，能夠抑制MEK對于ERK1/2的激活，防止由于負反饋調(diào)節(jié)造成的耐藥。
體內(nèi)外研究表明，GH55具有極高的活性和選擇性，對多種不同的KRAS或BRAF突變腫瘤都有良好的體內(nèi)藥效。同時，該產(chǎn)品還具有良好的代謝性質(zhì)、口服生物利用度高、安全性良好，以及較大的安全窗，是一款極具開發(fā)潛力的小分子抗腫瘤藥物。此外，臨床前實驗還顯示，GH55與其他管線產(chǎn)品的聯(lián)用，對于多種難治KRAS突變腫瘤的動物模型顯示出良好的抗腫瘤效果。
ET0038片是SHP2變構(gòu)抑制劑。臨床前研究表明，ET0038通過特異性地高效抑制SHP2活性，在多種攜帶RTK/RAS通路致癌突變的體內(nèi)外腫瘤模型中顯示出高效的抗腫瘤活性。
KRAS作為致癌基因的頭號元兇，經(jīng)過近40年的研究探索，科學家們終于找到了可能攻克它的藥物，期待未來有更多研究能解決這個“trouble”。
