前言
葡萄糖是機體最重要的供能物質(zhì)，其代謝通路主要分為糖酵解途徑、磷酸戊糖路徑和氧化磷酸化（圖1）。正常細(xì)胞在有氧條件下，主要通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP；在無氧條件下，主要通過糖酵解產(chǎn)生ATP。腫瘤細(xì)胞在快速增殖的過程中對能量的需求增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的代謝發(fā)生重編程過程。因此，腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下，也主要通過糖酵解產(chǎn)生ATP，這被稱為有氧糖酵解，也稱為Warburg效應(yīng)。
圖1.氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解(Warburg effect)的區(qū)別
什么是Warburg效應(yīng)？腫瘤代謝起源于 Otto Warburg研究 （Otto Warburg 因發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合體 IV 而獲得 1931 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎）。在20世紀(jì)20年代，Otto Warburg（圖2）發(fā)表了一項開創(chuàng)性的觀察結(jié)果，即與正常細(xì)胞比較，腫瘤細(xì)胞消耗更多的葡萄糖。Otto Warburg通過比較肝癌組織與肝癌旁組織，發(fā)現(xiàn)與肝癌旁組織比較，肝癌組織耗氧量明顯減少，然而葡萄糖代謝率及乳酸產(chǎn)生率升高。Otto Warburg認(rèn)為即使在有氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞仍會優(yōu)先選擇糖酵解，而不是選擇能夠高效產(chǎn)能的氧化磷酸化以提供腫瘤細(xì)胞所需能量，這種現(xiàn)象稱之為“Warburg效應(yīng)”，即有氧糖酵解。
圖2.Otto Warburg博士
有氧糖酵解在腫瘤的進展中發(fā)揮著重要的作用。高通量的糖酵解不僅能快速提供能量，也能為腫瘤細(xì)胞各種生物大分子的合成提供原料，因為糖酵解過程中產(chǎn)生的各種中間代謝產(chǎn)物是其他多種代謝通路所必需的前體物質(zhì)。此外，在腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解過程中，雖然大量的丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸而不進入三羧酸循環(huán)完成氧化磷酸化，減少了線粒體呼吸鏈的電子轉(zhuǎn)移，活性氧的產(chǎn)生減少，但是長期維持中等水平的ROS仍有利于腫瘤進展。因此，靶向腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解是一個非常有前景的治療策略。
糖酵解的治療靶點
細(xì)胞通過糖酵解最終將葡萄糖代謝為乳酸，該過程能夠產(chǎn)生能量，但是該途徑產(chǎn)生的能量遠(yuǎn)低于三羧酸循環(huán)每次產(chǎn)生的能量。腫瘤細(xì)胞需要高效率的糖酵解，為了實現(xiàn)這一需求，腫瘤細(xì)胞通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白或者是各種關(guān)鍵酶來提高效率，以達到促進營養(yǎng)物質(zhì)高效進入細(xì)胞并參與代謝的目的。因此通過靶向轉(zhuǎn)運蛋白及各種關(guān)鍵酶有望成為腫瘤治療的藥物靶點。
2.1己糖激酶（hexokinase，HK）
糖酵解過程中的第1個限速酶，目前在腫瘤中研究較多的是HK2。2-脫氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）是HK2抑制劑，具有與葡萄糖類似的結(jié)構(gòu)，能夠與葡萄糖競爭己糖激酶，從而抑制糖酵解。
2.2磷酸果糖激酶（phosphofructokinase 1，PFK1）
糖酵解過程中的第2個限速酶，其活性被磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）調(diào)控。PFKFB3不直接參與糖酵解的催化過程，而是通過催化6-磷酸果糖產(chǎn)生2，6-二磷酸果糖。2，6-二磷酸果糖是PFK1的變構(gòu)激活劑，能顯著提高PFK-1的催化活性，因此，PFKFB3也是調(diào)控糖酵解的關(guān)鍵，是腫瘤治療的又一重要靶點。
2.3丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）
糖酵解過程中的第3個限速酶。其中PKM2在腫瘤組織中廣泛高表達。PKM2具有不同的存在形式，在腫瘤中多以低活性的二聚體形式存在，這種形式更能促進腫瘤的生長。
2.4乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）
催化糖酵解過程中的最后一步，乳酸和丙酮酸的相互轉(zhuǎn)化。LDH的同工酶均是由3個基因（LDHA、LDHB和LDHC）編碼組成，其中LDHA負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸，LDHB負(fù)責(zé)將乳酸轉(zhuǎn)化成丙酮酸。腫瘤細(xì)胞主要表達LDHA。LDHA在腫瘤中升高除了促進糖酵解，還可以促進乳酸的產(chǎn)生從而重塑腫瘤微環(huán)境，抑制免疫系統(tǒng)促進免疫逃逸。因此，LDHA是一個有前景的治療靶點。
2.5葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucose transporters，GLUT）
家族一共有14個成員，目前只有GLUT1～5的研究最為深入，它們在各種組織和細(xì)胞類型中都具有葡萄糖和/或果糖轉(zhuǎn)運蛋白的作用。GLUT1是分布最廣泛的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，其表達受到HIF1A的調(diào)控。在大部分腫瘤中，缺氧的腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)GLUT1的高表達，提高腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的攝取能力，也是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生瓦爾堡效應(yīng)的基礎(chǔ)。
腫瘤有氧糖酵解信號通路
腫瘤有氧糖酵解能量代謝調(diào)控機制主要包括致癌性代謝調(diào)控和抑癌性代謝調(diào)控。致癌性代謝調(diào)控主要包括myc、Ras等促癌基因及PI3K-Akt-mTOR等代謝通路。抑癌性代謝調(diào)控主要涉及P53、PTEN等抑癌基因。通過這些基因或者通路的調(diào)控對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性表型起到關(guān)鍵性的作用。
靶向糖酵解治療存在的困境
1.缺氧是腫瘤微環(huán)境的一大顯著特征，且在腫瘤中存在較大的異質(zhì)性?？拷艿哪[瘤細(xì)胞（即富氧區(qū)腫瘤細(xì)胞）主要通過氧化磷酸化進行代謝，而遠(yuǎn)離血管的腫瘤細(xì)胞即（乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞）則攝取葡萄糖進行糖酵解供能，釋放乳酸。這樣富氧區(qū)和乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞就形成了代謝共生。這種代謝共生現(xiàn)象使得腫瘤細(xì)胞更能適應(yīng)復(fù)雜多變的惡劣環(huán)境。因此，單一使用糖酵解靶向藥物并不能完全消滅具有代謝異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞。
圖3. 腫瘤缺氧異質(zhì)性
2.靶向糖酵解可能面臨的另一個問題是免疫系統(tǒng)對藥物的反應(yīng)。免疫系統(tǒng)激活伴隨著免疫細(xì)胞的代謝重編程。許多抗腫瘤免疫細(xì)胞發(fā)揮功能依賴于糖酵解，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞需要充足的葡萄糖供應(yīng)以產(chǎn)生γ干擾素抗腫瘤；NK細(xì)胞的激活依賴于糖酵解，葡萄糖限制會造成NK細(xì)胞耗竭。因此，如果一種靶向糖酵解的化合物損害了腫瘤細(xì)胞的生長，它也會抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖4 糖酵解促進抗腫瘤免疫 其他對抗有氧糖酵解的策略（破壞線粒體）
線粒體是一種產(chǎn)生大部分三磷酸腺苷（ATP）的重要亞細(xì)胞細(xì)胞器，被認(rèn)為是細(xì)胞的動力源。與正常細(xì)胞不同，惡性細(xì)胞中的線粒體具有特殊的結(jié)構(gòu)和功能，積極參與代謝重編程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更容易受到線粒體擾動。作為細(xì)胞的“能量工廠”，線粒體不僅為細(xì)胞提供能量，還參與細(xì)胞分化、信息傳遞、活性氧(ROS)產(chǎn)生、凋亡及鈣穩(wěn)態(tài)等。因此，破壞腫瘤細(xì)胞中的線粒體是抗腫瘤治療的新策略。
圖5.基于光響應(yīng)型顆粒劑型協(xié)同破壞腫瘤線粒體的示意圖 總結(jié)
細(xì)胞代謝異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵特征，糖代謝異常是其中最基本的特征。靶向腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解是一種有前景的治療策略。目前，越來越多的研究人員聚焦于靶向腫瘤糖代謝的研究，一批靶向腫瘤糖代謝的藥物正在臨床試驗階段。但是腫瘤細(xì)胞糖代謝過程復(fù)雜。通過與其他治療方法如免疫治療、化療等的聯(lián)合應(yīng)用將為腫瘤治療創(chuàng)造新機遇。
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編輯人：??Transparent
