盡管目前免疫抗癌療法等新方法發(fā)展迅速，前景光明，但小分子藥物在抗癌領(lǐng)域的地位仍然十分重要。癌細(xì)胞內(nèi)經(jīng)常會出現(xiàn)蛋白質(zhì)的異常表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控癌細(xì)胞的各種生理病理行為，設(shè)計小分子藥物特異性地與關(guān)鍵蛋白質(zhì)靶標(biāo)結(jié)合并控制其活性，成為一種可靠的抗癌策略。
近日在國際肺癌會議AACR-IASLC上，KRAS難治靶點又報道了新藥RMC-4630的臨床研究數(shù)據(jù)，這是繼去年AMG510及MRTX849兩藥問世后，成為第三個備受矚目的KRAS藥物。
SHP2和KRAS
RMC-4630是口服的SHP2變構(gòu)抑制劑。
SHP2是一種在白血病、肺癌、乳腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種癌癥中發(fā)揮重要作用的非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP），會被癌癥中一些過表達(dá)的蛋白所激活，例如內(nèi)皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2），繼而促進(jìn)腫瘤生長。同時，SHP2是多條RTK-RAS-ERK信號通路的共有節(jié)點，所以作為致癌基因，SHP2可介導(dǎo)激活RAS-ERK信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和增殖。
近幾年的研究也證實了這個觀點，在KRAS突變的腫瘤中，調(diào)節(jié)蛋白SHP2是合適的藥物靶標(biāo)，并且最近開發(fā)的SHP2抑制劑對這些腫瘤有效。
在臨床前研究中，具有缺陷KRAS蛋白的小鼠，如果也缺失SHP2蛋白的話，那么這些小鼠不再發(fā)生腫瘤。因此證明SHP2對腫瘤形成至關(guān)重要，并且SHP2可能也是攻擊性KRAS腫瘤的關(guān)鍵藥物靶標(biāo)。在小鼠模型中使用開發(fā)的SHP2抑制劑時，現(xiàn)有的腫瘤生長得更慢并且更容易被控制。
MC-4630作為SHP2變構(gòu)抑制劑，對于SHP2依賴型RAS信號突變有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS擴(kuò)增等等。
新藥控制率達(dá)75%
美國癌癥研究學(xué)會-國際肺癌學(xué)會(AACR-IASLC)上公布了RMC-4630的臨床試驗前期數(shù)據(jù)，共分析了18例KRAS突變晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的療效。結(jié)果顯示，最佳療效DCR（疾病控制率）為67%。對于KRAS G12C突變患者，DCR達(dá)到75%。
安全性方面，相比每日給藥，間斷給藥極大的提高了可耐受性，3級及以上的血小板減少、貧血、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高等AE（不良反應(yīng)）顯著降低。
RMC-4630治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌展現(xiàn)了一定的療效。除RMC-4630KRAS之外，靶向藥還有AMG510及MRTX849。
知識拓展：AMG510
AMG510是首個進(jìn)入人體臨床試驗的靶向KRAS G12C的口服抑制劑，其研究結(jié)果被廣泛關(guān)注。
在WCLC 2019上公布的AMG 510數(shù)據(jù)顯示，AMG 510在具有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出了良好的療效、安全性和耐受性。
該I期研究共招募了76名接受過既往標(biāo)準(zhǔn)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者，其中攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者34名。
在23例可評估療效的患者中，13例接受了960mg的最大目標(biāo)劑量，其中7例（54%）在1個以上時點實現(xiàn)部分緩解（PR），6例（46%）疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率100%。
在2019年ESMO會議上，更新了AMG510治療KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌和闌尾癌的相關(guān)數(shù)據(jù)。
在55名能夠評估療效的患者中：有29名結(jié)直腸癌患者，其中12名結(jié)直腸癌患者接受了劑量為960 mg的AMG 510治療。1名患者達(dá)到部分緩解，10名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，疾病控制率為92%。在2名能夠被評估的闌尾癌患者中，1名達(dá)到部分緩解，另1名疾病穩(wěn)定。
同時，AMG510與SHP2抑制劑聯(lián)合治療KRAS G12C腫瘤有不錯的協(xié)同作用，療效優(yōu)于其他組合。
因此，RMC-4630與AMG 510雙雙聯(lián)合，準(zhǔn)備開啟KRAS突變雙靶治療臨床試驗探索，希望這項臨床試驗?zāi)芙oKRAS突變患者帶來更多的驚喜。
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