国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

膿毒癥休克（ｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ）是指盡管給予適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇仍然存在膿毒癥誘發(fā)的低血壓，即收縮壓＜９０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０.１３３ｋＰａ）或平均動(dòng)脈壓＜７０ｍｍＨｇ，或在沒(méi)有其他低血壓誘因時(shí)收縮壓下降＞４０ｍｍＨｇ或低于正常年齡組收縮壓＜２倍標(biāo)準(zhǔn)差。近年來(lái)，膿毒癥休克的發(fā)病率仍以１.５％的速度增長(zhǎng)，且病死率高達(dá)４０％～７０％。目前對(duì)于膿毒癥休克時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍存爭(zhēng)議，近年來(lái)多篇文獻(xiàn)報(bào)道小劑量糖皮質(zhì)激素可顯著逆轉(zhuǎn)休克及降低病死率。

1 膿毒癥休克的發(fā)病機(jī)制及使用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)

膿毒癥休克的發(fā)病機(jī)制可能與腎上腺皮質(zhì)功能不全和／或外周糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征相關(guān)。

1.1腎上腺皮質(zhì)功能不全

膿毒癥休克患者中腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率高達(dá)６０％，嚴(yán)重感染尤其是膿毒癥休克時(shí)，機(jī)體內(nèi)的炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子（ＴＮＦ）、白介素-６（ＩＬ-６） 等可直接刺激垂體-下丘腦-腎上腺軸（ＨＰＡ軸），引起血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素（ＡＣＴＨ）和皮質(zhì)醇濃度明顯升高，但相對(duì)機(jī)體對(duì)皮質(zhì)醇的需求量增加以及腎上腺對(duì)ＡＣＴＨ的低反應(yīng)性而言，腎上腺皮質(zhì)功能其實(shí)多處于相對(duì)不全的狀態(tài)。ＡＣＴＨ激發(fā)試驗(yàn)３０～６０ｍｉｎ后血漿皮質(zhì)醇水平最大增量（Δｍａｘ）＜９０μｇ／Ｌ是區(qū)別絕對(duì)和相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能低下的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但是膿毒癥休克患者的血漿皮質(zhì)醇基線水平可能顯著升高，對(duì)ＡＣＴＨ激發(fā)刺激反應(yīng)遲鈍，所以對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南（２０１２版）已不推薦使用ＡＣＴＨ刺激試驗(yàn)來(lái)區(qū)別絕對(duì)與相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全，而應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況來(lái)決定糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。

1.2 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征

嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克時(shí)由于炎癥部位存在糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)及濃度調(diào)節(jié)障礙、受體親和力下降，部分患者存在皮質(zhì)醇耐受，甚至糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征。其產(chǎn)生的可能機(jī)制為：（１）皮質(zhì)醇向炎癥部位轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；（２）炎癥部位皮質(zhì)醇濃度調(diào)節(jié)異常；（３）糖皮質(zhì)激素受體（ＧＲ）數(shù)目減少和親和力下降。

1.3 糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克中的抗炎作用機(jī)理

皮質(zhì)醇可自由穿過(guò)炎癥細(xì)胞的細(xì)胞膜，與皮質(zhì)醇受體結(jié)合，形成皮質(zhì)醇受體復(fù)合物，導(dǎo)致熱休克蛋白亞基和ＤＮＡ暴露結(jié)合位點(diǎn)的解離，并且，皮質(zhì)受體復(fù)合物通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞核，在不同基因的啟動(dòng)區(qū)與特定ＤＮＡ序列相互作用，活化后影響核轉(zhuǎn)錄因子-ＩＬ-６（ＮＦ-ＩＬ-６）、活化蛋白-１（ＡＰ-１）及核因子-κＢ（ＮＦ-κＢ），抑制炎癥因子的前體合成。活化后的皮質(zhì)醇受體復(fù)合物同時(shí)可誘導(dǎo)核因子-κＢ-α（ＩＫＢ-α）表達(dá)，進(jìn)而使胞漿內(nèi)的ＮＦ-κＢ二聚體分離。此外，皮質(zhì)醇還可通過(guò)阻斷炎癥因子（ＩＬ-１、２、３、６）、干擾素-γ、粒巨噬細(xì)胞集落因子及ＴＮＦ-α的合成來(lái)防止炎癥細(xì)胞從循環(huán)到組織的遷移，同時(shí)增加巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的產(chǎn)生。

2 大劑量與小劑量糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的對(duì)比

2.1 大劑量糖皮質(zhì)激素

１９７６年，Ｓｃｈｕｍｅｒ報(bào)道了一篇大劑量甲強(qiáng)龍和地塞米松改善膿毒癥休克患者生存率的文章，從此大劑量激素治療重癥感染的研究一度成為熱點(diǎn)。直至１９８７年，Ｂｏｎｅ等的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示大劑量糖皮質(zhì)激素（每６ｈ靜脈滴注甲強(qiáng)龍３０ｍｇ／ｋｇ）增加了二重感染的機(jī)會(huì)，繼而增加了嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥性休克患者的病死率。該試驗(yàn)影響力很大，以至于糖皮質(zhì)激素治療至此不再作為膿毒癥休克的一線治療。國(guó)外多篇文獻(xiàn)均證實(shí)了大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克的治療弊大于利，而小劑量糖皮質(zhì)激素可降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率。

2.2小劑量糖皮質(zhì)激素

２０００年，Ａｎｎａｎｅ等報(bào)道了膿毒癥休克可能與腎上腺皮質(zhì)功能不全有關(guān)，這個(gè)新觀點(diǎn)為膿毒癥休克的治療提供了生理基礎(chǔ)，因此，小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療又重新被提上了治療膿毒癥癥休克的議程。近年來(lái)，有多篇小劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的臨床研究報(bào)道，其用藥劑量、用藥時(shí)間及是否減量說(shuō)法不一。由于研究對(duì)象病情的危重程度、休克持續(xù)時(shí)間及治療時(shí)間不同等，造成了結(jié)果的差異，見(jiàn)表1.

3 糖皮質(zhì)激素受體（ＧＲ）基因多態(tài)性與膿毒性休克的皮質(zhì)激素個(gè)體化治療

在膿毒性休克的治療過(guò)程中，機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)很大程度上影響了疾病的治療效果，而糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性與糖皮質(zhì)激素受體基因的突變、表達(dá)、可變性編碼及受體基因多態(tài)性有關(guān)，目前研究多集中于個(gè)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，其差異已部分歸因于ＧＲ基因的多態(tài)性。近年來(lái)研究比較多的幾個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)主要集中在Ｎ３６３５、ＢｃｌＩ、ＥＲ２２／２３ＥＫ、ＴｔｈＩＩＩＩ等。ｖａｎＲｏｓｓｕｍ 和Ｌａｍｂｅｒｔｓ的研究表明Ｎ３６３５與體內(nèi)對(duì)糖皮質(zhì)激素的高反應(yīng)性有關(guān)。而位于外顯子２下游第６４６個(gè)核苷酸處的內(nèi)含子２，內(nèi)部由Ｃ／Ｇ的替代所產(chǎn)生的限制性片段為ＢｃｌＩ多態(tài)位點(diǎn)，它的片段長(zhǎng)度多態(tài)性也與糖皮質(zhì)激素高度敏感性有關(guān)。在老年人群中，ＢｃｌＩ多態(tài)位點(diǎn)的Ｇ等位點(diǎn)與低ＢＭＩ及低去脂體質(zhì)量的趨勢(shì)相關(guān)，有可能增加對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性。ＥＲ２２／２３ＥＫ多態(tài)位點(diǎn)是ＧＲ基因外顯子２的２２和２３密碼子上的單個(gè)核苷突變，２２密碼子的突變不會(huì)導(dǎo)致氨基酸改變，但是２３密碼子的突變會(huì)導(dǎo)致精氨酸（Ｒ）變?yōu)橘?lài)氨酸（Ｋ），從而導(dǎo)致對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性降低。ＴｔｈＩＩＩＩ是ＧＲ基因啟動(dòng)子區(qū)域的限制性長(zhǎng)度片段多態(tài)位點(diǎn)，其本身是無(wú)功能的，然而研究發(fā)現(xiàn)ＥＲ２２／２３ＥＫ總是與ＴｔｈＩＩＩＩ有關(guān)聯(lián)，因此，ＴｔｈＩＩＩＩ攜帶者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素抵抗可能是ＥＲ２２／２３ＥＫ的結(jié)果。在臨床實(shí)踐中，如果患者體內(nèi)存在ＧＲ的基因變異時(shí)，糖皮質(zhì)激素使用的劑量應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，以確保最佳的治療和最小的不良反應(yīng)。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素目前已被廣泛用于治療炎癥性及免疫性疾病，但目前在膿毒性休克治療中，糖皮質(zhì)激素運(yùn)用的時(shí)機(jī)、劑量、持續(xù)時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，且不同患者的治療效果可能會(huì)有所不同。盡管多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示小劑量糖皮質(zhì)激素可提高膿毒癥休克患者的存活率，縮短逆轉(zhuǎn)休克的時(shí)間；但對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的評(píng)估及糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性仍需大量多中心試驗(yàn)研究的證實(shí)。目前拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南（２０１２版）中指出，成年膿毒癥休克患者對(duì)充足容量復(fù)蘇和血管活性藥物反應(yīng)差時(shí)可每日給予氫化可的松２００ｍｇ靜脈滴注（推薦級(jí)別２Ｃ）。