1790-紅色星球上的汗孔瘤病
汗孔瘤和汗孔癌中的重復(fù)性YAP1-MAML2和YAP1-NUTM1融合
摘要
汗孔瘤是一種良性皮膚腫瘤，表現(xiàn)為末端汗腺導(dǎo)管分化。本研究旨在探討基因融合在汗孔瘤發(fā)生中的潛在作用。RNA測(cè)序和反轉(zhuǎn)錄PCR鑒定了poromas (92/104個(gè)病灶，88.5%)和其罕見(jiàn)的惡性對(duì)應(yīng)物poro carcinoma(7/11個(gè)病灶，63.6%)中高度重復(fù)性YAP1-MAML2和YAP1-NUTM1融合。WWTR1-NUTM1融合在單一的poroma病變中被檢測(cè)到。熒光原位雜交證實(shí)了涉及這些基因座的基因組重排。免疫組織化學(xué)染色可以容易地將YAP1融合產(chǎn)物鑒定為YAP1的N-末端部分的核表達(dá)，缺少C-末端部分。YAP1和WWTR1，也稱(chēng)為YAP和TAZ，分別編碼TEAD的旁系同源轉(zhuǎn)錄激活因子，受Hippo信號(hào)通路負(fù)調(diào)控。YAP1和WWTR1融合蛋白強(qiáng)烈反式激活TEAD報(bào)告基因，并促進(jìn)錨定非依賴(lài)性生長(zhǎng)，證實(shí)了它們的致瘤作用。我們的結(jié)果證明了轉(zhuǎn)化型YAP1融合體在汗孔瘤和汗孔癌中的頻繁出現(xiàn)，并提示YAP1/TEAD依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄是汗孔癌的候選治療靶點(diǎn)。
汗孔瘤是一種皮膚附屬器腫瘤，表現(xiàn)出末端汗腺導(dǎo)管。它通常表現(xiàn)為腳底和手掌上的孤立無(wú)蒂結(jié)節(jié)，但也可能發(fā)生在汗腺存在的任何區(qū)域。組織學(xué)上，汗孔瘤由單形小基底樣細(xì)胞組成，偶爾包含導(dǎo)管結(jié)構(gòu)。最常見(jiàn)的是，腫瘤廣泛地連接到表皮并向下生長(zhǎng)到真皮，形成寬的吻合帶。一些病變表現(xiàn)出一系列的結(jié)構(gòu)變化，這使得它們可以被分類(lèi)為組織學(xué)亞型(補(bǔ)充圖1) 。單純性汗管瘤代表一種表皮內(nèi)變異，而真皮導(dǎo)管腫瘤主要局限于真皮。汗腺多形性汗腺瘤形成一個(gè)位于真皮中心的離散結(jié)節(jié)，并顯示特征性的實(shí)性和囊性成分。雖然汗孔瘤相對(duì)常見(jiàn)，但其遺傳背景僅在少數(shù)研究中進(jìn)行過(guò)分析。最近對(duì)6個(gè)poromas的靶向下一代測(cè)序分析確定了許多突變，包括HRAS突變作為唯一的復(fù)發(fā)性突變基因。然而，報(bào)道的HRAS突變的發(fā)生率被限制在17%，表明就遺傳改變而言，汗孔瘤是一組相當(dāng)異質(zhì)性的腫瘤。
汗孔癌是汗孔瘤的罕見(jiàn)惡性對(duì)應(yīng)物，主要好發(fā)老年人。與汗孔瘤相反，汗孔癌表現(xiàn)出侵襲性生長(zhǎng)，易于局部復(fù)發(fā)，并可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于其罕見(jiàn)性和缺乏獨(dú)特的臨床特征，汗孔癌的診斷通常具有挑戰(zhàn)性。汗孔癌的子集與良性汗孔瘤相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)意味著惡性轉(zhuǎn)化。此外，據(jù)報(bào)道，源于長(zhǎng)期汗孔瘤的汗孔癌。除此之外，許多汗孔癌不具有良性前體成分，因此可能從頭發(fā)展。最近對(duì)5例汗孔癌的測(cè)序分析確定了TP53、RB1、EGFR和HRAS的復(fù)發(fā)性突變，但同時(shí)揭示了這種罕見(jiàn)類(lèi)型腫瘤的分子多樣性。
在特定的YAP1融合類(lèi)型和臨床病理特征之間似乎存在聯(lián)系。單純性汗管瘤主要表達(dá)YAP1外顯子1-MAML2融合蛋白(4/5病變)。YAP1-NUTM1融合體在真皮導(dǎo)管腫瘤(2/2病變)、汗腺汗孔瘤(4/6病變)、汗孔癌(6/11病變)、頭頸部汗孔瘤(15/27病變)和具有壞死灶的汗孔瘤(10/15病變)中富集。因?yàn)槊糠N組織學(xué)變異的數(shù)量在本研究中由于其罕見(jiàn)性而相當(dāng)有限，所以基于更大病例系列的進(jìn)一步研究是可取的。然而，值得注意的是，YAP1-NUTM1融合體在主要位于皮膚的汗孔癌和汗孔瘤中富集，這意味著特定融合體和生長(zhǎng)模式之間的聯(lián)系。對(duì)其他皮膚腫瘤的檢查，包括24例鱗狀細(xì)胞癌、32例基底細(xì)胞癌、5例皮膚腺癌、9例Merkel細(xì)胞癌和27例脂溢性角化病，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的YAP1融合蛋白。這些觀察表明YAP1融合體在皮膚腫瘤中高度復(fù)發(fā)并特異于汗孔瘤和汗孔癌。
圖1.汗孔瘤和汗孔癌中YAP1和WWTR1融合的檢測(cè)。
(A)在汗孔瘤和汗孔癌中檢測(cè)到融合基因轉(zhuǎn)錄物。所有的MAML2-YAP1融合都與相互的YAP1-MAML2融合相關(guān)。（B)RT-PCR產(chǎn)物的代表性凝膠圖像。MAML2-YAP1融合轉(zhuǎn)錄物始終與相互的YAP1-MAML2融合相關(guān)。許多腫瘤表達(dá)多種轉(zhuǎn)錄變異。ACTB作為陽(yáng)性對(duì)照。（C)代表性熒光原位雜交圖像。檢測(cè)到的融合轉(zhuǎn)錄物顯示在各自圖像的左側(cè)。箭頭，分離信號(hào)。箭頭，融合信號(hào)。
圖2.YAP1和NUTM1在汗孔瘤、汗孔癌和鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)。
具有YAP1融合體的腫瘤顯示了ya P1 N-末端區(qū)域的彌散性核表達(dá)，但缺乏C-末端區(qū)域的表達(dá)。鱗狀細(xì)胞癌顯示N-和C-末端抗體的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)染色。在具有YAP1-NUTM1融合體的腫瘤中專(zhuān)門(mén)觀察到NUTM1的彌散性核表達(dá)?？箉a P1 N-末端抗體，而不是C-末端抗體，與WWTR1交叉反應(yīng)。比例尺:100 μm
1791-病史:83，男性，耳后活檢。
皮脂腺腺瘤中的皮脂腺癌。
對(duì)丘疹進(jìn)行了活檢，并在實(shí)驗(yàn)室中將其一分為二。當(dāng)你翻閱從載玻片上抓拍的照片時(shí)，前8張照片集中在兩個(gè)組織片段的較低倍部分。在這些圖像中，你可以看到一個(gè)由成熟皮脂腺細(xì)胞和致密皮脂腺細(xì)胞混合形成的小丘疹性附件腫瘤。一些圖片也顯示了混合的皮脂腺導(dǎo)管分化。即使有，也是很少的。由于腫瘤很小，并且包含大量成熟的皮脂細(xì)胞成分，選擇將該成分解釋為皮脂腺腺瘤。然而，如果有人喜歡稱(chēng)它為微小的皮脂腺瘤，因?yàn)樗写罅康钠ぶ煞?，完全理解?/span>
最后5張圖片來(lái)自組織的上部橫截面，這有一點(diǎn)不同。右邊也是一樣:皮脂腺腺瘤或微小皮脂腺瘤。左邊是由增大的皮脂腺細(xì)胞組成的巢，具有不典型的密集細(xì)胞核和突出的核仁。注意到幾個(gè)有絲分裂像。這是皮脂腺癌的微小病灶。
有充分的證據(jù)表明皮脂腺癌與皮脂腺瘤同時(shí)出現(xiàn)。稱(chēng)之為“引導(dǎo)你的內(nèi)在博士Misago ”,因?yàn)閷?duì)這一現(xiàn)象的第一次深刻思考發(fā)生在與這篇文章相關(guān)的論文中。從某種意義上說(shuō)，發(fā)現(xiàn)皮脂腺癌起源于其良性對(duì)應(yīng)物并不奇怪。這就像黑色素細(xì)胞痣發(fā)生的黑色素瘤，毛母細(xì)胞瘤發(fā)生的基底細(xì)胞癌，或汗孔癌混合汗孔瘤。
這個(gè)案例在其他方面令人大開(kāi)眼界。如果你回顧附件癌混合良性前體的報(bào)告，通常所報(bào)道的是“晚期的”,因?yàn)槠瘘c(diǎn)是一個(gè)相當(dāng)大的長(zhǎng)期BAT(良性附件腫瘤)。那里的腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散很久了。最終，某種類(lèi)型的克隆進(jìn)化發(fā)生，次級(jí)組分突破。相比之下，這里所展示的(形態(tài)學(xué)上)表明一個(gè)早期事件可能已經(jīng)發(fā)生。有一個(gè)微小的腺瘤，它已經(jīng)擴(kuò)散并形成了一個(gè)癌，這似乎是一個(gè)早期事件。另一個(gè)令人大開(kāi)眼界的方面是，診斷本身就是一個(gè)奇跡。如果組織以稍微不同的方式切片，非典型病灶可能會(huì)被完全遺漏。
也許最重要的一點(diǎn)就是要意識(shí)到:記住皮脂腺癌是與皮脂腺腺瘤和皮脂腺瘤一起出現(xiàn)的。但是想想診斷生態(tài)系統(tǒng)的脆弱性，以及在世界各地實(shí)驗(yàn)室的石蠟塊中埋藏著什么樣的看不見(jiàn)的小發(fā)現(xiàn)，也是一個(gè)值得深思的問(wèn)題。
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